在全球范围内，慢性肾脏病（CKD）影响着超过8.4亿人。正确识别CKD病因一直是CKD管理的重点。然而，尽管接受了全面的体格检查、血液检查、影像学检查和肾活检等，美国、德国和法国仍有25%、20%和17.7%的CKD患者无法明确病因。另有数据显示，在大部分发达国家，病因不明的CKD患者占总CKD患者的20%以上；在大部分发展中国家，病因不明CKD患者占总CKD患者的10%以上。按照这一比例，我国可能也有较多CKD患者的病因未明。

值得注意的是，CKD甚至是终末期肾脏病（ESRD）患者可能存在家族遗传性。因此，在CKD的诊断方法中，基因检查，尤其是外显子组测序（ES），应被纳入考虑范围。

2023年7月21日，Kidney International Reports发布了一项来自法国的研究。该研究表明，在病因不明的CKD患者中，ES检查有十分重要的诊断意义，需引起医生注意，具体可见重要结论。

重要结论

①外显子组测序能够确定40%病因不明CKD患者的病因；

②对于无法接受肾活检，如怀孕或肾脏萎缩，但有肾脏疾病家族史的CKD患者，ES检查可能优于肾活检；

③有肾脏疾病家族史的患者，均应接受ES检查；

④ES检查不仅能明确病因不明CKD患者的具体病因，也能明确患者对免疫抑制治疗的反应、肾移植后的肾病复发风险以及肾外器官的病变风险。

研究设计

这是一项单中心的回顾性队列研究，旨在探究ES检查对病因不明CKD患者的诊断能力。纳入标准为：①成人；②接受了完善的体格、血液和影像学检查，以及肾活检后，依然不能明确病因的CKD患者。值得注意的是，高血压既是CKD的风险因素，也是CKD常见的合并症。因此，在本研究中，病因不明CKD包括确诊CKD时就已经合并原发性高血压的患者。此外，在该研究中排除了有Gitelman或Bartter综合征代表性临床症状的患者。

ES的采集、检验和评估符合基因采集试剂盒说明书、美国医学遗传学学院（ACMG）指南以及其他相关标准。

研究结果

总计入组52例患者，其中32例为男性。中位年龄为39.5岁（IQR 25.8~49.5岁）。6例患者互相有血缘关系，2例疑似互有血缘关系。37例患者的家族成员有肾脏疾病。1/3的患者在接受肾活检时就已经发展为ESRD，58%的患者在接受ES检查时就已经发展为ESRD。肾活检与ES检查的中位间隔时间为1年。

ES检测出21例（40%）患者存在与肾脏疾病相关的单基因变异，总计13种。在单基因变异中，肾小球疾病相关病变最为常见，占57.1%（12/21），其中IV型胶原相关肾病最为常见。其余肾脏病变为纤毛疾病、肾小管疾病。仅发现1例与肾脏血管病变相关。

ES确诊患者的肾脏病家族史显著高于未确诊者（71.4% vs 38.7%；P = 0.026）。此外，ES确诊患者的女性占比显著高于未确诊者（57.1% vs 25.8%， P = 0.04）。然而，在发病年龄、血缘关系和肾活检年龄方面，则无统计学差异。

事实上，ES也可以指导肾病的治疗和管理。总计有4例患者的ES检查结果显示其不适宜起始/继续接受免疫抑制治疗；12例患者的家属也被检出有肾脏疾病的相关基因变异；明确了6例患者肾移植后的肾病复发风险较高；以及检出患者其他系统的病变，如眼睛、耳朵、肝脏等。

研究讨论

既往研究显示，CKD的基因检查接受度较低，仅有3.8%的医生认为可以对CKD成人患者进行基因检查，更多医生认为ES适用于婴幼儿患者而非成人。然而，越来越多的研究证明，在病因不明的CKD成人中，基因检查是必要的。需要重点强调的是，对于有肾脏疾病家族史的成人患者，无论是否有明确病因，均应接受基因检查。

值得注意的是，许多研究早已表明CKD和ESRD存在一定的遗传因素。既往研究证实，25%CKD患者存在肾脏疾病家族史。Freedman等人发现，大约20%透析患者的家属会发生ESRD。Connaughton等人的研究发现，在爱尔兰人群中，最常见的肾脏疾病家族史为多囊肾肾病，其次为病因不明CKD。在临床实践中，患者家族史可以在初诊中进行确认，指导诊断过程，促进遗传评估。

不过与其他常规检查相比，基因检查面临着成本较高、可及性较低的问题。因此，如何灵活运用基因检查，特别是ES是一个值得深思的问题。在本研究中，对于合并或未合并血尿/蛋白尿，但有肾脏病家族史的患者而言，ES的诊断率＞50%，提示ES可以作为上述患者的一线诊断工具。研究团队认为，对于无法接受肾活检，如怀孕或肾脏萎缩，但有肾脏疾病家族史的CKD患者，ES可能优于肾活检；而对于有肾脏疾病家族史的患者，均应接受ES。此外，对于病因不明CKD的患者，ES和其他基因检查也应是必须接受的检查。

总的来说，这项研究提示：①对于无法接受肾活检，如怀孕或肾脏萎缩，但有肾脏疾病家族史的CKD患者，ES检查可能优于肾活检；②有肾脏疾病家族史的患者，均应接受ES检查；③ES检查不仅能明确病因不明CKD患者的肾脏疾病病因，也能明确患者对免疫抑制治疗的反应、肾移植后的肾病复发风险以及肾外器官的病变风险。