解立新教授

解放军总医院呼吸与危重症医学部主任，主任医师，教授，博士研究生导师；专业方向：呼吸危重症、感染、呼吸康复；中华医学会呼吸病分会全国委员兼呼吸治疗学组组长，危重症学组顾问；中国医师协会急救与灾难专委会副主委；中国感染病专业委员会常委兼秘书长；中国呼吸医师协会危重症专业委员会副主委；中华医学会细菌感染与耐药防治分会全国委员；中国康复医学会呼吸康复专委会副主委；中国老年医学会呼吸病分会副主委；中国呼吸医学装备分会副主委；牵头获得国家科技部重大课题、国家自然科学基金、军队重大/重点课题等资助，发表论文400余篇，其中SCI 累计影响因子500余分，h-index: 30 ；获得国家科技进步二等奖（第三完成人）、军队科技进步一等奖（第一完成人）、部队顶尖人才培养对象等奖励。

今天我分享的是呼吸康复与免疫，这是一个非常新的方向，我结合相关研究进展给大家做个汇报。

这是我们去年收治的病毒性肺炎继发ARDS导致患者死亡的病例。患者在发病后很短时间内出现了明显的细胞免疫抑制和炎症因子风暴，这两者同时存在是非常常见的现象。

这是我们在2018年北京流行甲流时收治的一位男性，61岁，重症病毒性肺炎，继发了ARDS，2018年1月11日发病，1月24日气管插管有创机械通气，1月27日CRRT，1月29日ECMO，同样表现出明显的细胞免疫抑制和炎症因子风暴。在ICU里，免疫紊乱非常常见。

在ICU里，我们还面临过很多问题。

1、ICU获得性无力。

危重症获得性无力，Intensive care unit acquired weakness（ICU-AW）是指在ICU住院期间，除急性疾病，无其他因素引起的肢体及呼吸肌的无力，在重症监护室患者中十分常见，平均患病率为57%，主要临床表现是对称性肢体无力。所有ICU患者都会不同程度的出现ICU获得性无力。

2、焦虑综合征。

也称之为ICU综合征，意识错乱（delirium），特征是急性发作的脑功能障碍；表现为精神状态较基础时有改变或波动、注意力涣散、或思维紊乱、或意识水平改变，发病率为32%-87%。

ICU综合征与ICU患者病死率呈正相关(A)、会延长危重症患者ICU和住院时间(A)、与危重症患者ICU后认知损伤的发展有着密切关系(B)。

3、Post-ICU Syndrome（PICS）。

是指在危及生命的危重疾病后新出现的或恶化的认知障碍、日常生活能力障碍和精神健康损害，并持续到ICU出院后的一组常见疾病，临床特征为躯体功能障碍、认知功能障碍、精神功能障碍。

这三个问题是直接导致患者预后不良、甚至在3到5年的随访中都发现病死率居高不下的重要原因之一。

其中最关键的问题就如前两位患者一样，都存在明显的免疫功能紊乱，患者能够顺利康复的前提是我们通过各种手段让他进入新的平衡，无论是炎症反应过度还是免疫抑制都会导致不好的结局。

康复到底能解决什么问题？ICU不仅带来生理障碍，也会带来心理障碍、ICU焦虑综合征等问题，患者会出现炎症水平增高，中性粒细胞等水平明显增高。所以ICU患者康复实际上面临着两个问题，一个是生理康复，一个心理康复。

图：（左）ICU生理障碍与免疫；（右）ICU心理障碍与免疫，髋部骨折手术后谵妄老年人的免疫、血细胞和生物标志物

生理康复会带来什么好处？适当的康复训练对免疫有很好的调节作用，能降低系统性的炎症反应，有研究就证实，对哮喘患者进行适当的康复能够降低炎症因子释放。另外，相关研究也有证明，康复能够明显改善ICU患者的一般情况，而且能够降低患者减少在ICU的住院时间，这是非常重要的一点。同样，心理干预对患者免疫功能的稳定有非常好的作用。

人体的免疫功能是什么情况？人体的免疫功能分三套防线。第一道是解剖屏障，如皮肤、口腔黏膜、呼吸道黏膜，能够阻挡病原体或其他一些有害的因子进入体内，进入体内后主要有两道屏障，一个是先天性免疫、一个是适应性免疫，先天性免疫包括肺泡巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞，这些是几百万年来人类进化遗传过来的，免疫保护的特点是「非特异性」。

下图为免疫应答的类型和过程示意图。可以看到分为感应阶段、增值和分化阶段、效应阶段。

康复与免疫方面的研究实际上处于非常低水平的状态，甚至与ICU相关研究基本都是空白，但有些研究还是给了我们一些提示。

这是日本研究者在1996年发表的一篇研究，非常重要的一点是，康复组患者和对照组患者相比HLA-DR水平更高，表示患者的抗原提成和激活适应性免疫能力得到增强。另外对T淋巴细胞也有一定的影响，使CD4增高了、CD8降低了，也就是说，促进了细胞免疫调节功能改善。

这是韩国研究者发表的一篇文章，发现了适当的锻炼对于一些卒中的患者来讲，能够提高他们的免疫能力。

2021年在《Front Immunol》发表的一篇文章，观察了16周运动训练对乳腺癌生存者中性粒细胞功能的影响，发现运动训练能够提高肿瘤患者对感染的反应能力、降低感染风险。

另外一篇在这一杂志发表的文章将老年巨细胞病毒（CMV）阳性的患者分成两组，一组进行康复锻炼，另一组未做康复锻炼，非常有意思的是，进行了康复锻炼的这一组患者对巨细胞病毒引起的免疫反应的炎症反应能力还有一定降低，又出现了免疫耐受现象，所以康复锻炼到底造成了急慢性患者的免疫增加、还是免疫耐受、还是免疫保护？看法是不一的。

这项研究将实验动物分成了4个等级，1、轻体力康复；2、中度层次康复；3、高强度康复；4、极高强度康复。这是个动物实验，在受到感染的刺激下，观察炎性因子的变化，空白是对照组，结果能够看到不同程度的康复对IL-6和IL-10的影响是不同的。

研究者提出的观点是，通过一定程度的、合适的康复训练能够对免疫功能进行平衡——免疫过度反应时，让进行免疫抑制，免疫在低水平时，则进行免疫增强，进而达到新的免疫平衡。

一项针对脑瘫患儿的研究发现，进行康复对脑瘫的患儿来讲，会促使B淋巴细胞、lgM水平、CD3+、CD4+、CD8+都有不同程度的升高，感染是脑瘫患儿面临的首要危险，康复训练有明显的免疫增强作用。同时这个研究还发现适宜的康复计划可以减少脑瘫患儿的细胞和体液免疫反应，一个月以上的康复锻炼会导致血清中IgA水平显著降低、B淋巴细胞数量减少、IgM水平降低，表明康复在一定程度上会调整免疫反应，达到免疫平衡。

我们前期的研究发现IL-6低剂量促进HLA-DR表达，增强免疫；高剂量抑制HLA-DR表达，抑制免疫，最小抑制剂量为10ng/ml，之后其抑制作用呈剂量依赖性增强。IL-6免疫抑制作用呈时间依赖性增强，自72h起效果显著，96h效果更明显。

同时，这些研究提示了我们，过度的康复和过低水平的康复，可能不一定达到恰当的节点。

有个关键的名词叫「疾病耐受」（disease tolerance），是指在不直接影响病原体负荷的情况下，减少感染对宿主健康的负面影响的能力，是宿主抵抗感染的重要策略。

康复对慢病患者来说，能够在一定程度上对免疫耐受和疾病耐受有很好的促进作用，传统免疫学概念中的「免疫耐受」（Immunological tolerance）是指通过免疫调节机制消除或抑制抗原特异性淋巴细胞的激活和增殖，使免疫系统对自身的抗原无反应。在某些情况下，「疾病耐受」和「免疫耐受」二者可以互换使用，因为免疫耐受是保护宿主免受免疫或病原体伤害的多种机制的特例。

这张表格对比了免疫耗竭和疾病耐受的差异：

最后小结一下：康复对免疫的作用主要是促进患者恢复自我的免疫调控作用，达到免疫自稳态。目前在这方面的研究大部分都是空白，希望将来能够和有志的同道一起做这方面研究。

参考文献：

[1] Crit Care Med. 2018;46(9):e825-e873

[2] Dement Geriatr Cogn Disord. 2021;50(2):161-169.

[3] J Sport Health Sci. 2019 May;8(3):201-217.

[4] Crit Care Med. 2022 Mar 1;50(3):375-388.

[5] JAMA Psychiatry. 2020 Oct 1;77(10):1031-1043.

[6] J Allergy Clin Immunol 2010;125:S24-32.

[7] Nature. 2007;449(7164):819-26

[8] The KITAKANTO Medical Journal. 1996

[9] Korean J Clin Lab Sci. 2015, 47(2):90-95

[10] Front Immunol. 2021;12:733101

[11] Front Immunol. 2021;12:713763.

[12] Front Microbiol. 2021;12:734355.

[13] Brain Behav Immun Health. 2021;18:100365.

[14] Trends Biotechnol. 2006 Nov;24(11):516-22.

[15] Nat Rev Immunol. 2017 Feb;17(2):83-96.

[16] Science. 2012 Feb 24;335(6071):936-41

[17] Front Immunol. 2020 Sep 23;11:2150

[18] Front Immunol. 2020 Oct 5;11:550769

[19] J Leukoc Biol. 2019 Jul;106(1):11-25.

[20] Annu. Rev. Immunol. 2012. 30:271–94