前言随着精准治疗的不断发展，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)推动了早期EGFR突变阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的术后辅助靶向治疗变革。但纵观早期EGFR突变阳性NSCLC辅助靶向治疗领域近20年的探索历程，实则充满挑战。在此，医脉通特邀上海交通大学附属胸科医院成兴华教授带您了解EGFR突变阳性NSCLC辅助靶向治疗的“前世今生”。

九层之台，起于累土，一代EGFR-TKI辅助治疗早期探索初现潜在获益人群

既往辅助化疗时代，虽然早期NSCLC患者术后行辅助化疗可改善总生存期（OS）获益，但其5年OS率仅提高5.4%¹，患者亟待更优的术后辅助治疗选择提升获益。随着靶向治疗在晚期NSCLC中的成功应用，一代EGFR-TKI一马当先，率先开启了靶向治疗在NSCLC辅助治疗领域的探索。

在辅助靶向治疗探索初期开展的大型III期、双盲、随机对照试验（RCT）RADIANT研究，仅使用免疫组化（IHC）或荧光原位杂交（FISH）进行EGFR表达或扩增的检测，并未使用EGFR突变状态筛选患者。该研究自2007-2010年共纳入973例完全切除的IB-IIIA期NSCLC患者（允许既往接受过辅助化疗），2:1随机分配至厄洛替尼组或安慰剂组进行2年辅助治疗。由于未筛选EGFR突变状态，在全人群中，厄洛替尼较安慰剂辅助治疗无病生存期（DFS）并无获益（HR=0.90, 95% CI 0.74-1.10），OS亦无获益（HR=1.13, 95% CI 0.88-1.45）。EGFR突变亚组分析提示，厄洛替尼较安慰剂辅助治疗EGFRm+ NSCLC DFS具有获益趋势（HR=0.61, 95% CI 0.38-0.98），两组mDFS依次为46.4个月vs. 28.5个月，但OS仍无获益（HR=1.09, 95% CI 0.55-2.16）。此外，在EGFR突变亚组中还发现，厄洛替尼组脑转移患者比例高于安慰剂组，依次为12.7%（13/102）和6.8% （4/59），绝对增高5.9%²。RADIANT研究结果提示EGFR突变也许是EGFR-TKI获益的主要因素。

在辅助靶向治疗探索初期开展的大型III期、双盲、随机对照试验（RCT）RADIANT研究，在2008年-2012年入组的单臂II期SELECT研究首次精准筛选EGFR突变阳性患者进行辅助靶向治疗评估。该研究共纳入100例完全切除的IA-IIIA期（AJCC第7版）EGFRm+ NSCLC患者，在患者接受标准辅助化疗±放疗后给予2年厄洛替尼辅助治疗，研究达到主要终点，2年DFS率为88%，显著高于历史对照的76%（P=0.0047）。5年DFS率为56％，5年OS率为86%。基于病理分期的I期、II期和IIIA期患者2年DFS率分别为96％，78％和91％³。SELECT研究结果提示筛选EGFR-TKI辅助治疗潜在获益人群至关重要。

一代EGFR-TKI辅助靶向治疗早期探索发现，EGFR突变阳性患者或可获益于EGFR-TKI术后辅助治疗。但早期探索的相关研究并未证实EGFR-TKI辅助治疗具有令人信服的临床获益。RADIANT研究虽尝试对人群进行筛选，但选择的是EGFR免疫组化和/或FISH阳性的患者，且已暴露出一代EGFR-TKI辅助治疗脑转移抑制不佳的问题。SELECT研究结果虽优于历史对照组，但由于该研究仅为单臂试验，证据力度不足。EGFR-TKI辅助靶向治疗的有效性亟待更多前瞻性RCT进一步验证。

继往开来，砥砺前行，一代EGFR-TKI术后辅助治疗研究明确DFS获益

在NSCLC辅助靶向治疗领域，一代EGFR-TKI的早期探索虽未取得实质性突破，但随后EVAN、EVIDENCE等研究的陆续公布让我们看到了辅助靶向治疗的应用潜力。

II期RCT EVAN研究共纳入102例完全切除的IIIA期（AJCC第7版）EGFRm+ NSCLC患者（既往未使用过任何系统性抗肿瘤治疗），1:1随机分配给予厄洛替尼辅助治疗2年或辅助化疗4个周期。研究达到主要终点，厄洛替尼较化疗辅助治疗2年DFS率显著提高（p=0.0054），依次为81.4% vs. 44.6%⁴。次要终点DFS和OS均得到改善，其中厄洛替尼较化疗辅助治疗DFS显著获益（HR=0.268, P<0.0001），两组mDFS依次为42.4个月 vs. 21.0个月⁴；OS同样具有显著获益（HR=0.318, P=0.0015），两组mOS依次为84.21个月 vs. 61.14个月⁵。值得注意的是，虽然EVAN研究取得了OS阳性结果，但该研究的OS分析本质上仍是探索性结论而非确证性结论，且由于入选人群仅限于IIIA期患者，并且仅为II期试验，其结果尚需在更早期、更大样本量的III期试验中进一步验证。

III期RCT EVIDENCE研究评估了埃克替尼辅助治疗2年较辅助化疗4个周期治疗完全切除的II-IIIA期（AJCC第7版）EGFRm+ NSCLC患者（既往未使用过任何系统性抗肿瘤治疗）的有效性与安全性。研究显示，在全分析集中，埃克替尼较化疗辅助治疗DFS显著获益（HR=0.36，P＜0.0001），mDFS依次为47.0个月 vs 22.1个月⁶。但其OS数据尚不成熟，且全分析集的OS HR为0.91（95%CI 0.42-1.94）⁶，提示未来OS获益或不明朗。

一代EGFR-TKI辅助治疗研究明确了早期EGFRm+ NSCLC具有DFS获益，但并未获得确证性OS获益数据。此外，由于EVAN、EVIDENCE两项研究均未纳入IB期患者，故IB期患者辅助靶向治疗能否获益仍待明确。且真实世界研究提示，一代EGFR-TKI辅助治疗mDFS均在3年左右⁷，对于生存目标剑指“治愈”的早期NSCLC患者，3年的mDFS数据显然不足。因此，早期EGFRm+ NSCLC辅助靶向治疗探索有待进一步突破。

众望所归，结果喜人，三代EGFR-TKI为EGFRm+ NSCLC术后辅助治疗再添新证

ADAURA研究是首个探讨三代EGFR-TKI奥希替尼辅助治疗可切除IB~IIIA期（AJCC第7版）EGFR敏感突变阳性（Ex19del/L858R）NSCLC的III期研究。ADAURA研究允许既往接受过辅助化疗的患者入组，且纳入了IB期患者，并将奥希替尼辅助治疗时长设定为3年。

今年《临床肿瘤学杂志》报告了ADAURA研究的最新DFS数据。研究显示，对于II-IIIA期患者，奥希替尼组mDFS长达65.8个月，优于安慰剂组的21.9个月（HR = 0.23），疾病进展或死亡风险降低77%，其4年DFS率高达70%（图1）。在IB-IIIA期总人群中，奥希替尼组mDFS长达65.8个月，优于安慰剂组的28.1个月（HR = 0.27），疾病进展或死亡风险降低73%，其4年DFS率高达73%（图2）。在控制脑转移方面，奥希替尼辅助治疗同样显示出良好疗效，在II-IIIA期患者中，CNS DFS HR为0.24，提示奥希替尼辅助治疗可降低76%的CNS疾病复发或死亡风险，其4年CNS DFS率达90%；在IB-IIIA期总人群中，CNS DFS HR为0.36，提示奥希替尼辅助治疗可降低64%的CNS疾病复发或死亡风险，其4年CNS DFS率高达92%。此外，奥希替尼辅助治疗在所有亚组中均具有一致性DFS获益，且不受既往接受辅助化疗情况的影响⁸。

图1. II-IIIA期人群的DFS分析（主要终点）

图2. IB-IIIA期总人群的DFS分析

今年，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会与《新英格兰医学杂志》（NEJM）同步发表了 ADAURA 研究的OS结果，在II-IIIA期患者中，奥希替尼组和安慰剂组5年OS率分别为85%和73%（HR = 0.49, P＜0.001），（图3）。在IB-IIIA期全人群中，奥希替尼组和安慰剂组5年OS率分别为88%和78%（HR = 0.49, P＜0.001），（图4）。奥希替尼辅助治疗使II-IIIA期和IB-IIIA期患者死亡风险均显著下降51%。亚组分析结果显示，奥希替尼辅助治疗在各亚组中具有一致性OS获益，无论患者是否接受辅助化疗或处于何种疾病分期，均不影响奥希替尼辅助治疗的OS获益。在安全性方面，奥希替尼的安全性分析与既往报道一致，未出现新的安全信号⁹。

图3. II-IIIA期人群的OS分析

图4. IB-IIIA期总人群的OS分析

ADAURA研究以长达65.8个月的mDFS和高达88%的5年OS率为IB-IIIA期EGFRm+ NSCLC患者再添新证。奥希替尼不仅实现了辅助靶向治疗的疗效突破，在可及性方面，其术后辅助治疗适应证也已于2023年12月13日成功准入医保目录。此前，埃克替尼辅助治疗适应症已纳入医保，但埃克替尼仅适用于II-IIIA期EGFR基因敏感突变NSCLC的术后辅助治疗，并未覆盖到IB期患者。此次奥希替尼辅助适应证纳入医保，相信将更多的惠及到IB-IIIA期EGFRm+ NSCLC患者。

小结

纵观早期EGFRm+ NSCLC辅助靶向治疗的探索历程，近20年的探索之路并非一帆风顺。从早期探索缺乏EGFR阳性人群筛选，到一代EGFR-TKI辅助治疗明确DFS获益，再到三代奥希替尼实现DFS & OS双重获益，早期NSCLC辅助靶向治疗领域完成了历史变革，实现了治疗突破。相信随着奥希替尼辅助治疗适应证纳入医保，辅助靶向治疗的出色疗效将实实在在的覆盖到更多现实环境中的IB-IIIA期EGFRm+ NSCLC患者。

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本材料由AZ学术支持，仅供医疗卫生专业人士参考

审批编号CN-127290；过期日期2024-3-24