欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会是欧洲久负盛名和极具影响力的肿瘤学会议，2022年ESMO大会相继公布了肺癌领域的诸多创新疗法。其中，上海交通大学医学院附属胸科医院陆舜教授团队研究荣登ESMO口头报告，发出中国强音。

值此，医脉通特邀陆舜教授担任圆桌派主持，携手北京大学肿瘤医院王子平教授、湖南省肿瘤医院邬麟教授以及广州医科大学附属第一医院周承志教授组成专家团，共同探讨今年ESMO大会的亮点，分享他们对肺癌诊疗的真知灼见，畅谈研究进展带来的启迪与思考。

巅峰论道，探讨免疫治疗未解之谜

免疫检查点抑制剂（ICI）的出现重塑了非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局，应答持久的特性给患者带来了显著的疗效优势。但是目前除了出现疾病进展、患者不可耐受或死亡外，ICI的使用时长上限尚无统一的标准，ICI的最佳治疗时间仍然是一个悬而未决的问题。

议题：免疫治疗应答持久的特性给患者带来了显著的疗效优势，然而目前对免疫治疗的时长尚无统一标准。本次大会逐步披露了Poseidon研究、Keynote189/407研究的长期随访数据，请您就此谈谈对免疫治疗最佳治疗时长的看法，您在临床会上用哪些治疗指标来判断治疗时长？

邬麟教授：Poseidon研究的4年随访结果展示了免疫治疗的长生存优势。与化疗（CT）相比，度伐利尤单抗（D）+ tremelimumab（T） +化疗可给患者带来OS获益（HR 0.75），预计3年总生存（OS）率为25.0%，CT组为13.6%。尤其在STK11突变、KEAP1突变或KRAS突变的难治性肺癌患者中，D+T+CT治疗方案的OS获益更为突出1。Keynote189研究数据惊艳，帕博利珠单抗组和安慰剂组5年OS 率分别为19.4% 和11.3%，完成 35个周期帕博利珠单抗治疗的患者的3年OS率为 71.9%，极大展示出了免疫治疗的长期获益2。Keynote407研究结果显示完成35个周期帕博利珠单抗治疗的患者出现持久缓解，患者的3 年（随机化约5年）OS 率为 69.5%3。

对于免疫治疗的最佳治疗时长，临床尚无统一定论。基于目前临床研究设计，35个周期或2年的免疫一线治疗时长是一个 “门槛”。在真实世界研究中，即使免疫治疗出现耐药，延长免疫治疗的时长依然可给患者带来OS获益。对于后线的免疫治疗，我们建议持续用药直至患者出现疾病进展。未来期待开展更多前瞻性研究，挖掘潜在的生物标志物如循环肿瘤DNA（ctDNA），通过ctDNA检测微小残留病灶（MRD）等方式来指导临床实践。

图1 Poseidon研究4年随访结果

图2 Keynote189研究5年随访结果

图3 Keynote407研究5年随访结果

陆舜教授：免疫治疗的冲锋号角已经吹响，但肺癌的免疫治疗仍有一些未解之谜和值得期待的发展。目前数据显示一部分患者经过2年的免疫治疗停药后，5年内肿瘤并无进展，转移性的肺癌患者通过免疫治疗能否达到根治有待研究分析。此外，挖掘免疫治疗相关生物标志物以指导临床实践仍需临床不断探索。

精准管理，寻找治疗顺序最优解

EGFR-TKI一线治疗可为EGFR突变阳性患者提供有效的疾病控制，但大多数患者难逃耐药魔咒。针对不同耐药机制的精准靶向治疗、免疫治疗等新型治疗模式的出现给EGFR突变耐药的NSCLC患者带来了生机，治疗方案的排兵布阵则成为了临床日益关注的焦点。

议题：针对EGFR突变耐药的非小细胞肺癌患者，临床治疗方案应当如何排兵布阵以实现治疗最优化？

周承志教授：针对EGFR 非依赖途径的耐药，临床上可通过组合MET、HER2、HER3等不同靶点的药物进行治疗。目前开发的第四代EGFR-TKI可有效克服EGFR依赖性耐药途径中的C797S突变，基于第四代EGFR-TKI良好的应用前景，临床一线治疗使用或可实现更好获益。事实上，EGFR-TKI的耐药机制十分复杂，临床上仍有一部分患者的耐药机制尚未阐明。

近年来，随着免疫治疗的应用，一些研究对EGFR突变NSCLC的免疫微环境进行探索，以期寻找这类患者靶向治疗耐药后接受免疫治疗的机会。ORIENT-31研究和IMpower150研究均显示免疫治疗联合抗血管生成药物治疗和化疗相较于单纯化疗显著获益。此外，抗体药物偶联物（ADC）研发的日趋成熟也给EGFR-TKI耐药患者提供了新希望，联合ADC药物或可成为克服耐药的可行策略。未来，免疫联合治疗和ADC联合治疗值得临床深挖分析。

陆舜教授：免疫联合抗血管生成药物和化疗的治疗方案在EGFR-TKI耐药的NSCLC患者中具有重要的临床价值，然而患者对该方案的耐受程度以及药物毒性的管理是临床实践中需要着重关注的问题。

向新而生，ORIENT-31设计精心考量

免疫治疗在驱动基因阴性NSCLC患者中发展迅速，然而在驱动基因阳性NSCLC患者上一直鲜有突破。基于此，针对靶向治疗耐药后的免疫联合治疗策略成为了目前炙手可热的研究方向，众多临床创新研究也相继诞生。

议题：EGFR靶向治疗耐药后的治疗方案选择是目前临床急需解决的难点。今年ESMO上公布的ORIENT-31研究是首个显示化疗+VEGF抑制剂+信迪利单抗组合对经EGFR-TKI治疗后进展患者能取得获益的前瞻性研究。ORIENT-31是具有开创性的研究，可否请各位专家谈谈ORIENT-31的研究设计亮点？

邬麟教授：ORIENT-31研究是全球首个证实PD-1免疫抑制剂联合抗血管生成药物及化疗相比当前标准治疗，能给EGFR-TKI耐药的NSCLC患者带来获益的前瞻性、随机、双盲、Ⅲ期临床研究4。该研究设计主要有以下几个亮点：1. 贴合临床实际。不同于IMpower150研究设计中选用的卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗方案，ORIENT-31研究选择了中国患者临床常用的培美曲塞+顺铂作为研究中的对照组方案。2. 与IMpower150研究中EGFR和ALK亚组的回顾性分析截然不同，ORIENT-31研究是前瞻性研究分析。3. 统计学设计巧妙，ORIENT-31研究进行了两次集中分析，同时允许对照组患者在影像学显示疾病进展后有条件交叉接受免疫治疗，更好地保证了对照组患者的获益。4. 随机、双盲的设计保证了研究的严谨性，ORIENT-31研究以其设计先进性向EGFR-TKI耐药的NSCLC患者交出了一份满意的答卷。

从研究设计角度来讲，未来仍有一些创新设计如 “去铂化”研究、ADC联合抗血管生成治疗或免疫治疗的研究、基于Biomarker选择不同治疗模式的研究等值得进一步探索。

图4 ORIENT-31研究设计

陆舜教授：回顾IMpower150研究亚组数据，其仅显示了免疫治疗+抗血管生成治疗+化疗的方案优于免疫治疗+化疗或者抗血管生成治疗+化疗的方案，并没有回答免疫治疗和抗血管生成治疗分别做出了怎样的贡献。ORIENT-31研究的三组设计满足了国家药监局要求的析因分析，这也是目前国际主流的研究设计。

破局耐药，免疫加持塑造耐药治疗新格局

EGFR-TKI耐药后的有效治疗是全球共性难题，目前有诸多探索在如火如荼地开展。ORIENT-31研究在免疫竞争日渐白热化的时代下率先以高级别的阳性结果走到了前列，让EGFR-TKI耐药的NSCLC患者重焕生机。

议题：在此次的ESMO会议中，ORIENT-31口头报告了哪些核心研究结果？您认为该研究结果对靶向耐药的肺癌患者的临床治疗有何指导意义？

王子平教授：ORIENT-31研究中患者被随机分配到试验组A（信迪利单抗+IBI305+化疗）、试验组B（信迪利单抗+化疗）和对照组C（单纯化疗组）。本次ESMO大会公布的中期结果分析显示：试验组A、试验组B和对照组C的mPFS（95%CI）分别为7.2个月（6.6，9.3）、5.5个月（4.5, 6.1）和4.3个月（4.1, 5.3）。试验组A对比对照组C的PFS获益与第一次期中分析一致。试验组B对比对照组C获得了显著mPFS延长，HR为0.72（95%CI: 0.552, 0.948, P=0.0181）4，达到预设的有效性标准。

基于东亚肺癌人群中的EGFR突变比例远高于西方人群，我国EGFR-TKI耐药患者的临床需求更为迫切。ORIENT-31研究首次证实了PD-1免疫抑制剂联合抗血管生成药物治疗和化疗比标准治疗能显著延长EGFR-TKI耐药NSCLC患者的PFS，改变了这部分患者的治疗模式，给临床实践提供了重要的决策依据。

图5 ORIENT-31研究的中期结果

陆舜教授：ORIENT-31研究展示了信迪利单抗联合IBI305及含铂双药化疗的四药方案在EGFR-TKI突变耐药的NSCLC中具有可观的PFS获益，且在临床实践中耐受性良好，可以较好的平衡药物的疗效获益和毒性风险。

检测助力，抢占肺癌患者治疗先机

随着肺癌诸多治疗方案的临床应用, 能否更早期地监测到疾病进展并及时调整方案成为了临床关注的焦点。目前进展期NSCLC疗效评估常采用基于影像学的实体瘤疗效评价标准（RECIST标准），检验医学创新技术的发展也给早期监测肿瘤负荷提供了新机会。

今年的ESMO大会公布了众多肺癌治疗的亮眼治疗方案及数据，令您印象深刻的研究可否分享1-2项？在您看来，这项研究会对临床有哪些推动意义？

王子平教授：今年ESMO大会上令我印象深刻的研究是一项评估初治NSCLC患者中血浆EGFR T790M监测的可行性及从吉非替尼转换至奥希替尼最佳策略的II 期研究——APPLE研究。该研究分为A组（奥希替尼、B组（吉非替尼治疗至ct-DNA检测到EGFR T790M突变和/或按照RECIST 1.1标准评估出现疾病进展，后续转换至奥希替尼治疗）和 C组（吉非替尼治疗至按照RECIST 1.1标准评估出现疾病进展后转换至奥希替尼治疗），研究结果显示，B组和C组的18个月的PFS率分别为67.2%（84%CI 56.4-75.9%）和53.5% (84% CI 42.3-63.5%)，中位PFS分别为 22.0 个月 (95% CI 18.6-NR)和20.2 个月 (95% CI14.6-35.0）, 18个月OS率分别为87%和77%5。APPLE研究表明通过ctDNA监测T790M可以在疾病进展前识别出分子学进展的患者，指导更早地进行奥希替尼转换治疗。

图6 APPLE研究报告

陆舜教授：随着医学的进步和技术的迭代创新，肺癌的诊疗发生了翻天覆地的变化。通过ctDNA检测MRD从而发现耐药并及时调整方案是临床决策的关键，APPLE研究勇于挑战RECIST标准，给EGFR突变患者全程治疗策略提供了新思路。

珠联璧合，双免疫联合治疗方兴未艾

从PD-1抑制剂到CTLA-4抑制剂，从已经“战功赫赫”的“老将”到初出茅庐的“新兵”，在发展日新月异的肺癌领域，各类免疫检查点抑制剂都在用数据证实着一点——双免疫联合治疗的方案正在成为免疫治疗发展的必经之路。

今年的ESMO大会公布了众多肺癌治疗的亮眼治疗方案及数据，令您印象深刻的研究可否分享1-2项？在您看来，这项研究会对临床有哪些推动意义？

周承志教授：Poseidon研究是我想和诸位同道分享的一项研究。Poseidon研究的亚组分析结果显示，在STK11/KEAP1/KRAS突变型和野生型的患者中，D+T+CT方案一线治疗NSCLC患者的OS获益均优于单独CT方案。其中，STK11突变患者使用D+T+CT方案和CT方案3年OS率分别为25.8%和4.5%；在KEAP1突变人群中观察到T+D+CT方案较CT方案有明显OS获益，HR为0.43（小样本）；KRAS突变患者使用D+T+CT方案和CT方案3年OS率分别为40.0%和15.8%1。该研究展示了免疫联合治疗方案使预后不佳和对治疗的反应不佳的患者群体得到OS获益趋势，特别是对于STK11、KEAP1和KRAS突变的难治性肺癌患者，临床上应尽早开始免疫联合治疗。

图7 Poseidon亚组分析结果

陆舜教授：Poseidon研究的亚组分析表明了对于分子层面预后不好的STK11/KEAP1/KRAS突变NSCLC患者，D+T+CT治疗方案可带来OS获益，PD-L1抑制剂在D+T+CT治疗方案中扮演了重要角色，未来还需要进行前瞻性研究证明CTLA-4抑制剂在NSCLC患者中的治疗地位。

结语

肺癌诊疗已进入以分子分型为基础的精准诊疗时代，靶向药物的迭代创新与免疫治疗的持续探索显著改善了肺癌患者的生存获益与生活质量。本期圆桌派中，4位专家以ESMO大会最新前沿进展为核心，围绕肺癌免疫治疗热点问题各抒己见，畅谈了肺癌诊疗现状与发展方向。期待未来出现更多新药和临床证据，实现肺癌患者生存获益的最大化。

参考文献：1. M. Johnson, et al. 2022 ESMO ABSTRACT LBA59.2. M.C. Garassino, et al. 2022 ESMO ABSTRACT 973MO.3. S. Novello, et al. 2022 ESMO ABSTRACT 974MO.4. S. Lu, et al. 2022 ESMO ABSTRACT LBA58.5. J. Remon Masip, et al. 2022 ESMO ABSTRACT LBA51.