本文为天津科技翻译出版社授权医脉通发布，未经授权，请勿转载。

导语：威尔逊病，又称肝豆状核变性，是罕见的常染色体隐性遗传铜代谢病。临床上以肝病、神经症状为特征。它是由于编码铜转运P型ATP酶基因变异引起的，该病患者肝内沉积过多的铜，铜蓝蛋白合成不足，胆汁内铜排泄明显减少。

组织内铜蓄积增加是引起肝脏、神经学病变，角膜周围出现棕绿色环（凯-弗环）、肾和其他器官发病的原因。组织损伤可引起肝硬化、脑基底节双侧软化、变性。正常人每天从食物中摄取的铜是4mg，其中2mg被吸收并通过胆汁排泄，因此铜的吸收和排泄处于平衡。肝豆状核变性（威尔逊病）患者仅有0.2~0.4mg的铜通过胆汁排泄，1mg通过尿排泄，所以引起铜在体内蓄积。

几乎所有患者的血清铜都会有不同程度的下降。铜蓝蛋白，血浆中一种负责铜转运的α2球蛋白减少，尿铜排泄增加。

病理学

肝脏

肝脏表现为各种程度的病变，从汇管区周围纤维化、亚大块坏死到粗大结节性肝硬化。

肝细胞气球样变，多核，团块状糖原和糖原空泡（图1），脂肪变常见。枯否细胞增大，有些患者见到特征性Mallory小体，类似急性酒精性肝炎，还有些病变像慢性肝炎（图2）。虽然根据肝组织学病变不能诊断威尔逊病，但是年轻肝硬化患者见到这些变化，通常提示威尔逊病。

图1 肝豆状核变性（威尔逊病）。

肝细胞周围可见纤维条索、核大空泡变性（糖原变性）、脂肪变性。（HE染色，×65）

图2威尔逊病。

可见像其他原因所致慢性肝炎时的碎片状坏死和淋巴细胞浸润。（HE染色，×350）

红氨酸或硫氰酸铜染色可能是不十分可靠的，因为金属呈斑片状分布，而再生结节内不存在，铜通常分布在门管周围，伴非典型脂褐素。

电镜

即使在无症状患者也能见到自噬空泡，线粒体增大、异常。脂肪变与线粒体变化有关。细胞间胶原纤维浸润，可见到亮的、暗的肝细胞。

其他器官

在肾脏的近端曲管由于铜沉积可见脂肪变、水样变。

凯－弗环是由于含铜色素沉积于角膜后表面周围的弹力膜所致。

临床表现

临床表现就是含铜多组织的毒性作用，威尔逊病临床表现相当复杂。不同年龄段，可出现不同组织损伤。儿童主要累及肝脏（肝病型）。成人神经精神症状更加突出（神经型），20岁以后多有神经症状，肝病型和神经型可以互相重叠出现。大多数患者在5~30岁之间出现症状并被确诊，但有报道，一小部分患者在40～50岁以后才被确诊。

凯-弗环（图3）是在角膜周围的棕绿色环,上极首先出现，专科医生必须用裂隙灯检查。阳性者多有神经症状，年轻人急性发病者可阴性。凯－弗环偶见于长期胆汁淤积和隐源性肝硬化患者。

罕见的、晶状体囊的后层可显示棕灰色葵花白内障，类似含铜的异物。

图3 凯-弗环。在角膜周围可见褐色沉积物。

肝病类型

急性肝衰竭。主要以进行性黄疸、腹水和肝肾功能衰竭为特点，多见于儿童或年轻人。肝细胞坏死与铜蓄积有关。事实上，所有患者已经发生肝硬化，急性血管内溶血可能是由于肝细胞坏死，大量铜释放入血，引起红细胞破坏（图4）。类似的溶血见于绵羊铜中毒和人意外铜中毒。

图4 威尔逊病患者溶血危象，表现为血清胆红素（主要是非结合的）升高，同时网织红细胞增多。

凯-弗环可能没有，尿铜和血清铜水平很高，血清铜蓝蛋白低。但在急性反应期血浆铜蓝蛋白可正常或升高，可能是由活动性肝病引起的，伴暴发性病毒性肝炎时，血清转氨酶和ALP水平反而下降。低的ALP和胆红素比率变化，虽然不能确诊暴发性威尔逊病，但还是有提示作用的。

慢性型。慢性肝炎出现在10～30岁，表现为黄疸、转氨酶升高、高丙球血症（图5），2～5年后出现神经系统变化，类似其他慢性肝炎。这说明慢性肝炎需筛查威尔逊病是很重要的。

图5 以慢性肝炎为表现的17例威尔逊病患者的生化检查。

肝硬化。可表现为隐袭发展的肝硬化，表现有蜘蛛痣、脾大、腹水、门脉高压，可无任何神经征。有些患者代偿良好，肝穿测铜浓度可能对诊断是必要的。

所有年轻的慢性肝炎患者，如伴有神智乖僻、言语含糊不清、早期腹水或溶血、尤其有肝硬化家族史者应筛查威尔逊病。

肝细胞癌非常罕见，铜可能对预防肝癌有保护作用。

神经精神类型

本型包括许多亚型，按发生率多寡依次为帕金森神经功能障碍、假性硬化、运动障碍、舞蹈病样。神经表现可能急性起病、进展快。早期表现包括腕关节伸屈震颤、鬼脸、书写困难、言语含糊不清、肢体波动性强直。智能保持良好，尽管61%的患者有不同程度的性格、精神异常，通常表现为一种缓慢的性格改变。

常见的为慢性神经变化，发病于成人，表现为震颤、拍击双臂，自主运动时加重，无感觉障碍及椎体路受损征，缺少表情。严重运动障碍的患者预后较差。有神经症征的患者20%可能在肝活检中仅有轻微改变或肝细胞脂肪变。

脑电图有非特异性变化，这也见于患者无症状的同胞。

肾的变化

氨基酸尿、糖尿、磷酸盐尿、尿酸尿、P-氨基马尿酸排泄障碍反映肾小管的改变，原因是铜沉积在近端肾小管。

常见肾小管酸中毒可能与结石形成有关。

其他变化

极少情况下，由于铜沉积，指甲弧影变蓝色。骨骼变化：脱钙、早现的骨关节炎、关节下囊肿及关节周围骨断裂。常见脊柱变化可能由于钙焦磷酸二水化合物沉积所致，胆结石与溶血有关。可伴甲状旁腺功能减退，可能是铜沉积所致。心脏病，尤其是心律不齐曾有报道。

化验检查

血清铜蓝蛋白、铜降低，要与因急、慢性肝炎铜蓝蛋白合成减少相区别，营养不良亦可使铜蓝蛋白减少。雌激素、避孕药、胆道梗阻、妊娠等可使血清铜蓝蛋白浓度升高。

24小时的尿铜排泄增加。结果很难评估，除非采取严格措施。推荐使用无铜一次性使用的聚乙烯广口瓶。

不能做肝穿。铜蓝蛋白水平正常的人，可口服放射性铜，以掺入铜蓝蛋白作为诊断手段。

肝活检

尽管在肝硬化时铜含量变化很大，但肝含铜情况仍是必须检测的。肝活检时可从石蜡块中以淬提的方法测铜含量。正常铜含量<55μg/g肝脏干重，纯合子威尔逊病时铜含量常大于250μg/g肝脏干重。高值可见于肝组织学正常的患者，亦见于长期淤胆的患者。

‍‍成像检查‍‍

在神经系统症状出现前，头部CT可见一些病变，包括脑室扩大，MRI更为敏感。第三脑室扩张，丘脑、豆状核、苍白球可见局部病变，同临床亚型相关。

治疗（表1）

表1 威尔逊病的治疗

尽管在特效治疗方法问题上还存在争议，但在多种治疗原则中已达成一个共识，肝移植适用于暴发性及病情严重而对内科保守治疗反应不良者。螯合治疗适于症状性威尔逊病（如肝型、神经精神型）的治疗、成功的初期治疗之后的维持治疗。选择包括减少螯合剂的用量、由锌替代或加锌，不同的医疗中心有自己的方案，各治疗方案之间没有正式的比较。

初期治疗目标是临床病情改善或稳定，第一线药是D-青霉胺或曲恩汀。曲恩汀通常用于D-青霉胺耐药者，作为肝型、神经精神型的第一线药物经验还少，因它副作用少，可选择性作为初步治疗。锌盐通过诱导肠细胞金属硫蛋白产生铜负平衡，对铜有亲和力，阻止对铜的吸收，但是它们的作用缓慢。

治疗的一个重要方面就是需要绝对的依从性，尽管感觉很健康，患者仍需坚持一生有规律地服药。

青霉胺螯合铜，增加尿铜排泄达1000～3000μg/d。D-青霉胺开始用量1.5g/d，分4次，饭前服。症状缓解慢，此剂量治疗至少持续6个月。如无好转，增加至2.0g/d。神经型患者在好转前，25%病情可能恶化。好转表现为K-F环变淡、消失，言语清楚，震颤、强直减轻，手写试验是检查好转的好方法，肝功改善。尽管肝组织学检查不能作为随访观察的主要指标，但能够提示病变活动减轻、肝纤维化逆转。没有好转意味着治疗前存在不可恢复的损伤或对治疗依从性差。除非治疗满2年，否则不能确定治疗失败。一般认为，初治期满为2年。

初期治疗成功，临床症状改善，血清游离铜<10μg/dL（总的血清铜-铜蓝蛋白结合铜），尿铜排泄降至500μg/d以下，是否肝铜降至正常的意见尚不一致，因为同一个肝脏不同部位铜量不同。如果说肝铜能降至正常，也是在多年治疗以后。初期治疗后有预期的改进，剂量可减至750～1000mg/d。为了持久、稳定地改善症状，病情追踪监视很有必要。定期作有关化验检查，如监测血浆游离铜、尿铜清除量、患者依从性等。在D-青霉胺治疗过程中，病情控制良好的患者，也可能因不依从而病情突然变化。

有20%的威尔逊患者对D-青霉胺发生不良反应，包括治疗最初几周敏感，发热、皮疹、白细胞减少，血小板减少，淋巴结病，停药后好转，推荐缓慢增加剂量。并联合服用泼尼松，大约2周后撤除泼尼松。D-青霉胺还可引起蛋白尿、系统性红斑性狼疮样综合征、皮肤变化有弹力纤维病（穿孔性匍行性）和皮肤松弛（早老性皱纹）。后者为剂量相关，长期用药不能超过1g/d。副作用严重或持续存在时，改用曲恩汀。

曲恩汀是另一种铜螯合剂，最初用于不能耐受D-青霉胺的患者。它的作用比D-青霉胺弱，但是临床有效。资料表明，它可以作为威尔逊病治疗的较满意的一线药物。早期毒性包括骨髓抑制、蛋白尿，自身免疫病出现的晚。

二巯丙醇（BAL）是治疗威尔逊病的第一个螯合剂。目前仅用于神经精神型对螯合治疗（D-青霉胺或曲恩汀单用）抗药者辅助用药。

物理治疗在重新训练患者步态、书写、一般运动方面是有价值的。低铜饮食意义不大，但应避免高铜饮食，如肝、贝类。

患威尔逊病的妇女妊娠是安全的，继续治疗，正常用药。治疗中断会带来溶血、肝功不全，甚至死亡的危险。母亲都能很好耐受D-青霉胺、曲恩汀和锌治疗，对婴儿亦无危险。控制良好的患者，妊娠前6个月D-青霉胺或曲恩汀750～1000mg/d，后3个月减至500mg/d。

严重患者，如暴发型肝衰竭（死亡率很高）、年轻肝硬化患者伴有肝细胞功能衰竭，经螯合治疗2～3个月无好转，不恰当地停药后严重肝衰竭/溶血，应考虑肝移植。肝移植一年存活率为79%，代谢缺陷被纠正。80%神经症状改进。

肝移植前，肾衰、溶血可进行白蛋白透析治疗，威尔逊病患者急性溶血通过换血疗法可取得满意疗效。

预后

本病不治疗会进展直到死亡，最大的危险是延误诊断和未治而死亡。

急性神经型预后不良，基底节囊性变不可逆。多数慢性型预后取决于早期诊断，最好在症状出现前被发现。最终的预后还依赖于前6个月D-青霉胺持续治疗的应答。有一份报告表明，16例无症状患者经治疗，持续生存、无症状；另有24例有症状的患者治疗2年以上，3/4的患者症状消失。运动障碍提示预后不良，螯合治疗很少见效。

慢性肝炎型对治疗应答不佳，17例中有9例在进行肝移植前死亡。黄疸、腹水、血清胆红素高，AST升高，凝血酶原时间（PT）延长提示病情凶险。儿童PT延长（INR>1.5），总胆红素>100μmol/L、血清铜>12μmol/L提示预后不良，可以考虑肝移植。肝移植是挽救这类患者生命的治疗措施。

其他有因肝衰竭、食管胃静脉曲张出血或神经因素所致卧床者间发感染而死亡的病例。

本文内容节选整理改编自《肝胆系统疾病》（由天津科技翻译出版有限公司出版）医脉通已获得出版社授权。欲了解更多内容，欢迎购买阅读原版书籍。