导读

大B细胞淋巴瘤（LBCL）在临床表现、组织形态和预后方面具有较大的异质性，目前一线的治疗方案是以抗CD20单抗为基础的免疫化疗¹，有近60%患者实现了临床治愈，但仍有40%患者进入复发难治的境地。尤其对于原发难治和早期复发的LBCL患者而言，大剂量化疗（HDCT）联合自体造血干细胞移植（ASCT）可使部分患者有治愈机会，但前提仍是患者可以从挽救治疗中获得客观缓解，同时持续的维持缓解状态。一旦出现进展，现有治疗方案的疗效有限，预后不容乐观。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）作为一种新型肿瘤免疫疗法，已经改变了包括LBCL在内多种B细胞淋巴瘤的治疗模式。目前，以CD19为靶点的CAR-T细胞疗法已经在LBCL的二线治疗获得了认可。本期，特邀哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授和北京大学肿瘤医院朱军教授担任点评专家，就Lisocabtagene Maraleucel（Liso-cel）在二线治疗的TRANSFORM研究发表真知灼见。

Liso-cel用于LBCL二线治疗：3 期TRANSFORM 研究主要分析²

Blood. 2023 Apr 6;141(14):1675-1684.

研究设计

TRANSFORM研究是一项全球、开放标签、随机III期研究，共纳入184例一线治疗后原发难治或一线治疗后12个月内早期复发，且满足ASCT条件的LBCL患者，随机1：1分组接受Liso-cel治疗或标准治疗（SOC）。对于SOC组患者挽救治疗未缓解、任何时间出现疾病进展（PD），或ASCT后需要接受新的抗肿瘤治疗时，经评审组批准，患者可交叉接受Liso-cel的治疗。主要研究终点为无事件生存期（EFS），次要终点包括完全缓解率（CRR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、缓解持续时间（DOR）、总体缓解率（ORR）、接受后续治疗的PFS、安全性评估和患者报告结局。与此同时，还对CAR-T治疗中的细胞动力学和B细胞功能的恢复进行了探索性研究。为了解CAR-T细胞治疗的远期安全性，随访时间为15年。

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图1. TRANSFORM研究设计

入组人群

Liso-cel组和SOC组基线特征相似。其中，原发难治人群在两组中分别占比：73%和76%。对于ECOG PS，Liso-cel组略差；在一线最佳治疗应答方面，Liso-cel组中PD患者比例更高，但组间偏移并未造成统计学差异。

表1. 基线特征

疗效结果

中位随访17.5个月，Liso-cel组未达到中位EFS（NR；95% CI，9.5-NR），SOC组中位EFS为2.4个月（95% CI，2.2-4.9）（风险比[HR]，0.356；95% CI，0.243-0.522）（图 2）。Liso-cel组18个月EFS率较SOC组更高，分别为52.6%（95% CI，42.3-62.9） vs. 20.8%（95% CI，12.2-29.5）。

图2. Kaplan-Meier估计值：EFS

与SOC组相比，接受Liso-cel治疗的患者ORR和CRR获得了显著提高。Liso-cel组和SOC组的ORR分别为87% vs. 49%， CRR分别为74% vs. 43%（P<0.0001）（图3）。

图3. 缓解情况

Liso-cel组未达到中位PFS（95% CI, 12.6-NR），SOC组PFS为6.2个月（95% CI, 4.3-8.6）（HR，0.400；95% CI, 0.261-0.615; P<0.0001）（图4）。Liso-cel组18个月PFS率较SOC组更高，分别为58.2%（95% CI, 47.7-68.7） vs. 28.8%（95% CI, 17.7-40.0）。

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图4. Kaplan-Meier估计值：PFS

Liso-cel组未达到中位OS（95% CI，29.5-NR），而SOC组中位OS为29.9个月（95% CI, 17.9-NR）（HR, 0.724; 95% CI, 0.443-1.183; P=0.0987）。基于加速失败时间模型调整SOC组中交叉接受Liso-cel的患者的疗效后，Liso-cel组18个月OS率较SOC组更具优势，分别为73.1%（95% CI, 63.9-82.3） vs. 54.1%（95% CI，43.1-65.2）（图5）。

图5. Kaplan-Meier估计值：OS

安全性结果

接受Liso-cel治疗和SOC治疗的不良反应均已知可控，其发生率与治疗手段相关。Liso-cel回输后最常见的不良事件（AE）为全血细胞减少症（嗜中性粒细胞减少、贫血、血小板减少），恶心，头疼。CAR-T相关的任何级别的细胞因子释放综合征（CRS）和神经系统事件（NE）的发生率与既往研究中结果相似，CRS和NE以低级别为主，无4-5级事件发生。

表2. Liso-cel组安全性情况

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结论

与大剂量化疗联合ASCT相比，Liso-cel在EFS、CRR和PFS方面改善更为显著，安全性良好。Liso-cel可作为原发难治或早期复发LBCL患者的首选二线治疗方案。

马军教授点评

LBCL是一类具有高度异质性和侵袭性的常见非霍奇金淋巴瘤亚型，尽管有大部分患者可在一线治愈，但仍有部分患者为原发难治或一线治疗获得CR后12个月内早期复发，这类患者预后极差，亟需新的治疗药物来改善患者生存。

近年来，随着CAR-T细胞技术的逐步兴起，CAR-T细胞治疗正逐渐成为血液肿瘤的重要疗法之一。国内外内指南对于CAR-T用于LBCL的专家推荐等级也在逐年前移，在2023年CSCO指南更新中，CAR-T细胞疗法对于初次复发/进展及≥2次复发/进展的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），推荐级别均由II级前移至I级；且对于符合移植条件的原发难治或一线治疗后12个月内复发的患者，则I级推荐CAR-T治疗（1A证据）³。TRANSFORM研究中Liso-cel对原发难治/早期复发的LBCL患者表现了显著的疗效获益和良好的安全性，也为CSCO指南提供了强有力的证据支持。

通过TRANSFORM研究，让中国医生了解了Liso-cel可使原发难治/早期复发LBCL患者获得显著的生存获益。瑞基奥仑赛与Liso-cel具有相同的CAR结构，期待中国的CAR-T产品也能为中国患者带来如此卓越的疗效。更期待此研究长期的随访数据公布，为CAR-T在LBCL二线治疗提供更长远的证据支持。

朱军教授点评

CAR-T作为一种新型抗肿瘤免疫疗法，已成为治疗包括淋巴瘤在内的复发难治性血液系统肿瘤的重要新方法。Liso-cel作为一种自体、靶向CD19、共刺激域为4-1BB的CAR-T细胞产品，在TRANSFORM研究中探索了治疗LBCL线数前移的可能性。研究主要证实了Liso-cel相对SOC的疗效优越性，Liso-cel二线治疗LBCL，患者EFS、CRR和PFS显著改善；Liso-cel治疗组均未达到中位EFS和中位PFS，而SOC组分别为2.4个月和6.2个月，且Liso-cel组18个月EFS和PFS率为SOC组的两倍多。此外，与SOC组相比，Liso-cel组获得CR的患者明显更多（74% vs. 43.5%），在获得CR的患者中，Liso-cel组CR持续时间较SOC组更长（NR vs. 9.3个月），由以上数据可证明即使与接受ASCT的SOC相比，Liso-cel能更持久的控制疾病2。

在获得疗效的同时，医生还需要考虑安全性的问题。在TRANSFORM研究中可以看到，Liso-cel的AEs发生率与其既往的研究一致。在Liso-cel组中，43%患者观察到长期血细胞减少，但大多数患者在输注后2个月内降至≤2级；且与SOC组相比，Liso-cel组的长期血细胞减少并未导致严重感染率更高。CAR-T治疗特有的CRS和ICANS这也是临床医生关注的，但在TRANSFORM研究中，Liso-cel以其4-1BB共刺激域的特性，展示了优异的安全性表现。CRS发生率为1%，ICANS发生率为4%，无4~5级CRS、ICANS发生。期待TRANSFORM研究后续结果进一步更新，可以指导CAR-T在LBCL二线治疗中发光发热，为更多患者带来希望！

马军教授

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长，主任医师，教授，博士生导师

中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长

亚洲临床肿瘤学会副主任委员

中国临床肿瘤学会白血病专家委员会主任委员

国家卫生健康委能力建设与继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组组长

中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会护理学组名誉顾问

1979年赴日本东京大学医学部留学，一直致力于血液系统的良恶性疾病的诊疗，特别以治疗白血病和淋巴瘤享誉业内。1982年在国内首先建立体外多能造血祖细胞培养体系，填补国内空白。自1983年至今应用维甲酸和三氧化二砷序贯疗法治疗急性早幼粒细胞白血病1200余例，10年无病生存率85%，达到了国际先进水平

先后在国内外刊物上发表论文200余篇，专著40余部，获国家、省、市科技奖二十项承担国家863重大科研项目8项，省、市级科研课题25项

朱军教授

北京大学肿瘤医院党委书记

大内科主任，淋巴瘤科主任

兼任中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会副理事长

中国临床肿瘤学会监事会副监事长

北京市希思科临床肿瘤研究基金会副理事长

中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会主任委员

北京抗癌协会副理事长；北京癌症康复会会长

中华医学会肿瘤分会副主任委员

国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员血液肿瘤组组长