血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）最重要的致病因素，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平能够有效预防ASCVD及改善预后，而他汀类药物是血脂异常治疗的一线用药。对于ASCVD风险较高的患者，或者使用他汀类药物治疗LDL-C不能达标的患者，可能需要加用非他汀类药物。非他汀类降脂药物有哪些？我们一起来盘点。

1. 依折麦布

依折麦布为胆固醇吸收抑制剂，能够选择性抑制小肠绒毛刷状缘NPC1L1蛋白的活性，减少小肠对胆固醇的吸收，可降低TC、LDL-C、ApoB、非HDL-C等指标，单药治疗可使LDL-C水平降低18%左右。IMPROVE-IT试验证实，在中等强度他汀治疗基础上加用依折麦布可进一步降低心血管事件复合终点发生率。

依折麦布适用于原发性高脂血症、混合性高脂血症以及HoFH患者，不建议将用于中度/重度肝功能不全的患者。

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2. PCSK 9抑制剂

前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型单克隆抗体（PCSK9 mAb），又称PCSK 9抑制剂，是PCSK9的人单克隆抗体，能够与PCSK9结合，增加可用于清除循环LDL-C的LDL受体数量，代表药物为阿利西尤单抗和依洛尤单抗。

在最大耐受剂量他汀治疗基础上，加用阿利西尤单抗75 mg或150 mg每2周一次，可使LDL-C进一步降低45%和58%；加用依洛尤单抗140mg每2周一次或420mg每4周一次，可使LDL-C进一步降低64%和58%。阿利西尤单抗和依洛尤单抗的心血管获益已分别得到ODYSSEY和FOURIER试验证实。

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3. Inclisiran

Inclisiran是一种合成的靶向PCSK9的长效小干扰核糖核酸（siRNA），可以抑制PCSK9蛋白在肝脏的翻译，从而上调肝细胞上LDL受体的密度、延长活性，降低LDL-C水平。与PCSK9 mAb（以前被称为PCSK9抑制剂或PCSK9i，在细胞外与产生的PCSK9蛋白结合）不同，Inclisiran在细胞水平上抑制PCSK9的产生。

3期试验结果显示，第510天时与安慰剂相比Inclisiran可使LDL-C水平降低50.7%。2021年12月，Inclisiran获得FDA批准用于成人HeFH或ASCVD的辅助治疗。Inclisiran对心血管结局和死亡率的影响尚不明确，ORION-4和VICTORION-2P试验正在进行中，预计分别于2026年和2027年完成。

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4. Bempedoic acid

Bempedoic acid是一种抑制ATP-柠檬酸裂解酶（ACL）的小分子。ATP-柠檬酸裂解酶是胆固醇合成途径中的一种酶，位于限速酶HMG CoA还原酶的上游。Bempedoic acid可以上调LDL受体，抑制肝脏中的胆固醇合成，改善LDL清除率，降低血LDL-C水平。

Bempedoic acid作为前药口服给药，在体内被超长链酰基辅酶A合成酶1（ACSVL1）激活，这种酶存在于肝细胞，而不存在于肌肉细胞，因此对于有他汀相关肌肉症状的患者可能存在一定优势。应避免和辛伐他汀（>20 mg/d）或普伐他汀（>40 mg/d）联用。

研究表明，在未接受他汀治疗的他汀相关肌肉症状患者中，与安慰剂相比Bempedoic acid可使LDL-C水平降低约24.5%。在ASCVD、杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）或有多种心血管危险因素的患者中，在他汀治疗基础上加用Bempedoic acid可使LDL-C水平进一步降低15%-17.8%，加用Bempedoic acid联合依折麦布可使LDL-C水平降低38%。

CLEAR Outcomes试验是一项国际多中心心血管结局试验，预计将于2022年末完成。该试验纳入14,014名年龄18-85岁的ASCVD患者或ASCVD高危个体，受试者存在他汀不耐受且LDL-C≥100 mg/dL；随机分配接受Bempedoic acid或安慰剂治疗。主要终点是心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或冠状动脉血运重建的复合终点。

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5. Evinacumab

Evinacumab是一种完全人源化的单克隆抗体，为血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）的抑制剂。ANGPTL3是一种在肝脏表达的分泌蛋白，可以抑制参与脂蛋白代谢的主要酶——脂蛋白脂肪酶和内皮脂肪酶，促进LDL形成上游的VLDL的加工和清除。Evinacumab不依赖LDL受体降低LDL-C水平。

ELIPSE HoFH试验结果显示，Evinacumab使LDL-C水平较基线降低47.1%，而安慰剂组增加1.9%。2021年，Evinacumab获得FDA批准用于12岁及以上儿童和成人的纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）降LDL-C的辅助治疗。目前，正在探讨Evinacumab对于严重高甘油三酯血症的治疗作用。Evinacumab对心血管结局的影响尚未明确。

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6. 胆酸螯合剂

胆酸螯合剂（BAS）是不能吸收的降脂聚合物，在肠道中结合胆汁酸并阻碍其重吸收，能够降低血清LDL-C水平，TG水平可能升高或保持不变。

考来维仑适用于：（1）降低原发性高脂血症成人的LDL-C；（2）改善2型糖尿病成人的血糖控制；（3）LDL-C未达标的HeFH儿童患者。考来维仑单药治疗可使LDL-C降低15%，与低、中强度他汀联合可进一步降低LDL-C达10%-16%。

消胆胺和考来替泊主要适用于原发性高脂血症患者。消胆胺单药治疗可使LDL-C降低10.4%。考来替泊5g、10g和15g单药治疗可使LDL分别降低16.3%、22.8% 和27.2%。

LRC-CPPT研究显示，在原发性高胆固醇血症患者中，与安慰剂组相比，消胆胺组主要心血管复合终点风险降低19%。考来维仑和考来替泊对心血管终点的影响仍不明确。

7. Lomitapide

Lomitapide直接结合并抑制位于内质网腔内的微粒体甘油三酯转运蛋白，从而阻止含有apoB的脂蛋白在肠细胞和肝细胞中组装，抑制乳糜微粒和VLDL合成，降低LDL-C。FDA批准用于降低HoFH患者的LDL-C、TC、apoB和非HDL-C。在其他降脂药物基础上加用Lomitapide，可使LDL进一步降低40%-50%。Lomitapide对心血管结局的影响尚未明确。

文献索引：Writing Committee, Lloyd-Jones DM, Morris PB, Ballantyne CM, et al. 2022 ACC Expert Consensus Decision Pathway on the Role of Nonstatin Therapies for LDL-Cholesterol Lowering in the Management of Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk: A Report of the American College of Cardiology Solution Set Oversight Committee. J Am Coll Cardiol. 2022; Aug 25, 2022. Epublished DOI: 10.1016/j.jacc.2022.07.006.