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骨髓增殖性肿瘤（MPN）系一组克隆性造血干细胞疾病，其特征为髓系（粒、红、巨核或肥大）细胞一系或多系增殖，临床表现为外周血一种或多种血细胞增多，常伴有肝、脾肿大、出血倾向、血栓形成及髓外造血。经典的BCR/ABU阴性的MPN包括真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）及骨髓纤维化（MF）。《‍‍骨髓增殖性肿瘤的诊断与治疗——PV、ET‍‍》中介绍了这三种类型的诊断，以及PV和ET的治疗。本文将继续介绍治疗PMF的治疗决策。

贫血及脾大是PMF患者最常见的临床表现。PMF患者的预后影响因素包括年龄、白细胞数目、血红蛋白含量、外周血幼稚细胞比例、全身症状、染色体核型和特定基因突变。相对PV和PT来说，MF预后更差，中位生存期仅5年左右，近20%的患者最后演变为急性白血病。相对PV和PT来说，MF预后更差，中位生存期仅5年左右，近20%的患者最后演变为急性白血病。

▲ 异基因造血干细胞移植

目前认为只有异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）有望治愈PMF，主要用于预期寿命小于5年的患者。但allo-HSCT的风险大，术后并发症和死亡率较高。有研究显示，对于符合移植条件，但预计中位生存期小于5年的MF患者，应权衡allo-HSCT相关合并症的风险，其中包括IPSS高危或中危-2患者、输血依赖（中位生存期约20个月）患者和有不良细胞遗传学异常的患者。另外，还要评估患者是否具有其他可导致allo-HSCT失败的不良因素，如高龄、疾病晚期、红细胞输注负荷、重度脾大、使用非HLA相合的同胞供者或非HLA完全相合的无关供者、造血干细胞移植合并疾病指数（HCT-CI）评分高等。

▲ 雄激素和糖皮质激素

伴贫血和/或血小板减少的患者初治时可联合雄激素（司坦唑醇，6 mg/d或达那唑，200 mg，口服，q6h或q8h）和糖皮质激素（泼尼松，40 mg/d），至少3个月。如果疗效好，雄激素继续使用，糖皮质激素逐渐减量。

▲ 促红细胞生成素（EPO）

关于EPO治疗PMF的观点目前尚不统一，研究分析显示EPO治疗PMF贫血的有效率仅为30%～40%，主要适用于血清EPO<100 U/L、有贫血的PMF患者，常用剂量为（30000～50000) U/周。

▲ 免疫调节剂

沙利度胺单独用量为（100～400）mg/d，小剂量沙利度胺（50 mg/d）联合泼尼松（0.5 mg·kg-1·d-1）较沙利度胺单独治疗能提高疗效，减少不良反应。

一项来那度胺单药治疗MF的II期临床试验结果表明，来那度胺对于贫血、脾大、血小板减少的有效率分别为22%、33%和50%。另一研究显示，来那度胺联合泼尼松治疗MF患者，对贫血和脾大的有效率分别为30%和42%。

▲ 干扰素

研究者发现，对于早期高增殖阶段的MF患者，干扰素可有效降低肿瘤细胞，但对严重贫血或全血计数减少的患者，疗效欠佳。常用剂量为3.5×10⁶U/次，每周3次，疗程至少为12个月。

▲ 化疗药物

白消安及其他烷化剂、6-TG、羟基脲可改善部分MF患者的肝脾肿大、盗汗、血细胞计数异常等症状。白消安起始剂量为2～3mg/d，约隔3周调整一次剂量。羟基脲为20～30mg/kg，每周2～3次或1.5 g，每日1次。近期，也有研究报道用小剂量马法兰（2.5 mg，3次/周）治疗PMF其有效率为67%，可显著改善脾脏肿大和贫血症状。另外，克拉曲滨（cladribine） 0.1 mg·kg^-1 ·d^-1对改善脾肿大、血小板升高、WBC升高和贫血的也有效果。

▲ 外科脾切除

手术指征：

①疼痛性脾肿大；

②需要大量输血或合并难治性溶血性贫血；

③严重的血小板减少；

④门脉静高压。

手术禁忌证：

①活动性肝炎；

②严重肺及心血管病；

③血小板计数较高者。

▲ 放射治疗

应用指征有：

①严重的脾区疼痛（脾梗塞）；

②显著的脾肿大而有切脾禁忌证；

③由腹膜髓样化生所致的腹水；

④局部严重骨骼疼痛；

⑤髓外纤维造血性肿瘤。

可取得明显缩脾效果的照射剂量为（200～300）cGy，分10～15次分次照射，局部照射（50～200）cGy后即可使脾区疼痛明显缓解。

▲ JAK2抑制剂

2011年11月和2012年8月，美国FDA和欧盟EMA分别批准芦可替尼用于治疗PMF患者。《英国PMF研究和诊治指南（2014）》推荐在以下情况首选芦可替尼：①症状性脾脏肿大；②影响生活质量的相关症状；③PMF导致的肝脏肿大和门脉高压。

针对治疗前血小板计数>200×10⁹ /L的患者，推荐起始剂量为20 mg，Bid；血小板计数（100~200）×10⁹ /L的患者推荐起始剂量为15 mg，Bid；血小板计数（50~100）×10⁹ /L的患者推荐起始剂量为5 mg，Bid。前4周不应增加剂量，调整剂量间隔至少2周，最大用量为25 mg，Bid。

治疗过程中血小板计数<100×10⁹ /L应考虑减低剂量；血小板计数<50×10⁹ /L或中性粒细胞绝对值计数<0.5×10⁹ /L应停药。芦可替尼最常见的血液学不良反应为3/4级的贫血、血小板减少以及中性粒细胞减少，但极少导致治疗中断。治疗过程中出现贫血的患者，可加用促红细胞生成素或达那唑。停药应在7~10天内逐渐减停，应避免突然停药，停药过程中推荐加用泼尼松（20~30 mg/d)。

参考文献：

1. Myeloproliferative Neoplasms.The New England Journal Of medicine.2017

2. 原发性骨髓纤维化诊断与治疗中国专家共识(2015年版).中华血液学杂志, 2015,36（09）：721-725