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甲氨喋呤（MTX）因其疗效和耐受性而被用作治疗类风湿性关节炎（RA）。MTX使大量RA患者受益，但在治疗中也会存在副作用，且严重程度不相同，从轻度到严重或需要停止治疗。本文就RA患者使用甲氨蝶呤的常见不良事件进行总结。

MTX是一种抗叶酸代谢物，可抑制DNA合成、修复和细胞复制，具有抗炎和免疫调节特性，但也具有多种副作用，包括胃肠道反应、肝功能异常、肺炎、血液系统、肾毒性和感染等。

胃肠道毒性

最多见，约20%-70%的RA患者在治疗的第一年会出现胃肠道反应，常见恶心、呕吐、腹泻、腹部不适和厌食等。这些症状影响患者的正常日活动，约13%-28%的患者会因此停止MTX治疗。胃肠道副作用的发病机制涉及多个器官，但其发生与血浆半胱氨酸的变化有关。

肝毒性

对于RA患者，在MTX治疗的前2-4年内，肝毒性的发生率可高达70%。主要表现为ALT升高，也可见胆红色素升高。许多因素可能增加MTX肝毒性的风险。这些危险因素包括：遗传性肝病家族史、当前饮酒史、肝病史、肥胖、糖尿病、缺乏叶酸补充剂、接触大剂量肝毒性药物或化学药品、高脂血症、DMARDs和MTX累积剂量的用药史。此外，还发现RA患者的遗传信息与MTX诱导的肝损伤有关。由于肝毒性的流行，美国风湿病学会发表了监测甲氨蝶呤诱导的RA患者肝毒性的指南。

肺毒性

据报道，大约25%的使用MTX治疗的RA患者会出现喘息、咳嗽、劳力性呼吸困难或其他肺部症状。患者在治疗开始后4周就可能出现肺部副作用，这被认为是一种特殊的免疫反应，而不是与剂量有关的对肺的毒性损害。与其他DMADs相比，MTX治疗的RA患者患肺部疾病的风险更高。由MTX引起的肺毒性也可表现为纤维化、间质性肺炎或弥漫性肺泡损伤。因此，在间质性肺炎恶化到严重的肺纤维化之前，早期和迅速的识别是必不可少的。其发病机制可分为炎症、感染和淋巴增生，但确切机制包括多种因素，目前尚不清楚。故建议服用MTX的RA患者在出现呼吸道症状或任何肺部毒性的情况下应进行监测。临床医生应谨慎对待已患有肺部疾病的RA患者。如果肺部发生严重的不良反应时，建议立即停止MTX治疗或使用皮质类固醇作为洗脱补救。

血液系统受累

经MTX治疗的RA患者可出现骨髓抑制、全血细胞减少、血小板减少、白细胞减少、巨幼细胞性贫血等罕见的恶性血液系统表现。血液系统受累的发展是最严重的，多达25%的患者因为致命风险而停药。其中，全血细胞减少症是难以避免的，因为在MTX治疗过程中，全血细胞减少症的发展可能无预警征兆。在MTX治疗的RA患者中，发现约3%-4%的患者出现血小板减少症，尤其是联合非甾体抗炎药治疗的患者。MTX给药1-3周后可观察到白细胞减少的发生。MTX引起血液系统的不良反应的确切机制尚不清楚，可能与RA的病因有关。为了预防血液系统的不良反应，建议监测平均红细胞体积，以检查红细胞参数是否由于MTX而增加。建议在MTX治疗前至少3个月获得完整的血细胞计数，MTX治疗期间每4-12周进行的定期检查。

肾毒性

甲氨喋呤相关的肾毒性在RA患者中非常常见。小剂量MTX引起肾毒性的主要原因是RA患者的肾功能已经有限。超过90%的MTX是由肾脏系统排出的，任何肾功能障碍都可能导致MTX延迟清除。一项研究表明，MTX可诱导肾小管细胞肿胀和死亡，这可能是MTX导致肾功能衰竭的原因。由于早期缺乏肾功能损害的临床症状，因此在治疗前3月每月至少1次监测血常规、肌酐和MTX浓度是必要的。

致癌性

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相关的病例报告将MTX与不同类型的癌症联系在一起，主要是淋巴瘤和假淋巴瘤。目前，尚无确切的证据证实MTX的致癌作用，因为RA的自身免疫发病机制可能部分导致癌症的风险增加。遗传因素、吸烟和病毒感染是RA、癌症和MTX的共同病因。此外，许多研究已经观察到与MTX相关的淋巴瘤风险增加，包括MTX相关的淋巴增生性疾病和淋巴增生性疾病，这些疾病证明药物诱导的因素不能排除。此外，还观察到在停用MTX后，先前在RA患者中发现的肿瘤自发消退或者至少不复发。然而，预期的恶性肿瘤数量远远大于观察到的数据，这表明MTX治疗可能未在恶性肿瘤的发展中发挥重要作用。从更好地护理和控制RA患者恶性肿瘤的角度来讲，了解癌症与MTX的关系具有实际意义。

感染

目前尚不清楚感染是否由药物所致。然而，由于MTX治疗的免疫抑制作用，期使用会增加感染率和感染疾病的严重程度。MTX治疗的不同阶段和分布可能导致RA患者感染的可能性不同，如在MTX治疗的第1年，RA患者更容易发生感染性并发症。在MTX治疗的RA患者中常见细菌感染、带状疱疹和机会性感染等。为了限制感染的风险，慎重考虑将MTX与其他免疫抑制性传统DMARD一起使用。此外，不推荐患者进行接种疫苗，但不包括针对流感和肺炎球菌感染的疫苗。

该如何管理MTX的不良反应

一般建议低剂量MTX的患者服用叶酸，以缓解不良反应胃肠道症状、肝转氨酶升高和口腔炎等。在MTX给药后12-48小时内开始补充叶酸，剂量至少为每周5mg。另一种降低胃肠道反应的方法是改变给药途径，将口服治疗改为皮下或肌内注射的方式。研究表明，给药途径的改变，患者胃肠道不良反应的评定量表和视觉模拟表均显著降低。然而，从皮下注射改为口服时，会导致症状恶化。

对于MTX导致的肾功能不全患者，考虑使用烯胺或活性炭来中断肠肝循环并减弱潜在毒性。研究表明，白芍总苷可降低甲氨蝶呤和来氟米特联合治疗活动性RA引起的肝毒性，也可用于MTX单药治疗。一项研究建议对于习惯饮酒的RA患者，建议每周饮酒量在14个单位，以降低肝毒性风险。对于危及生命的肺毒性，建议单独使用糖皮质激素或联合硫唑嘌呤或环磷酰胺来改善临床反应。如果患者对糖皮质激素耐受，可考虑使用乌司奴单抗治疗MTX诱发的间质性肺炎。对于MTX诱导的血小板减少症，建议使用抗氧化剂作为补充疗法改善血小板功能。对于低剂量MTX诱导的肾毒性，己酮可可碱、姜黄素和大蒜水提取物可用于减轻肾组织损伤。对于一些严重不良反应，可能需要降低MTX剂量或停药。

医脉通编译整理自：Wang W, Zhou H, Liu L. Side effects of methotrexate therapy for rheumatoid arthritis: a systematic review[J]. European journal of medicinal chemistry, 2018.