作者：素石

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噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)又称噬血细胞综合征(HPS)，是一种免疫介导的危及生命的疾病，由于其诊断标准缺乏特异性，诊断常存在延迟。2018年4月，FDA发布安全性警告，提示使用拉莫三嗪可能引发该病，需引起注意。下面通过一例拉莫三嗪相关性HLH的病例报告，对HLH的管理进行简要介绍。

病例信息

男性患者47岁，由于难治性癫痫而服用拉莫三嗪治疗。数日后因出现发热、弥漫性皮疹和脾肿大入院。实验室检查显示转氨酶升高，白细胞减少（WBC 1.6×109/L），血小板减少（PLT 77×109/L）。初始评估排除了感染、结缔组织病以及明显的恶性肿瘤。

鉴于此前已有关于拉莫三嗪与HLH之间相关性的报道和FDA就此发出的安全性警告，考虑为HLH。检测铁蛋白和CD25水平，分别为35335 ng/mL和10680 pg/mL。基于HLH-2004诊断标准结合患者临床表现，可诊断为HLH。

患者骨髓活检显示髓样和巨核细胞增生，组织细胞增多呈现噬红细胞现象（图A，B），进一步证实HLH的诊断。基因检测未发现HLH相关基因缺陷。

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（图A，B）

患者入院后不久，采用拉科酰胺替代拉莫三嗪并接受了依托泊苷和地塞米松治疗，随后发热消退，皮疹消失。此后几周内，铁蛋白水平下降，血细胞减少改善直至恢复正常。

分析讨论

HLH是由于淋巴细胞、组织细胞非恶性增生分泌大量炎性因子而引起的过度炎性反应综合征。患者可表现为反复发热，血小板减少，肝功能不全以及可快速进展为多器官功能衰竭的脓毒样综合征。FDA发布的安全性警告是基于1994年拉莫三嗪获批上市后全球范围内的8例确诊及可疑病例，从时间进程及先后关系判断，怀疑这些病例由拉莫三嗪引发是“合理的”。

拉莫三嗪是一种苯基三嗪类抗癫痫药，该类药品被认为可通过阻断电压敏感性钠离子通道从而稳定神经元细胞膜，进而抑制在癫痫发病和疾病进展中发挥作用的兴奋性氨基酸神经递质释放（例如，谷氨酸，天冬氨酸）。拉莫三嗪导致的HLH被认为是严重不良反应，且伴有一系列的迟发症状（大约在服药后1-4周出现）。HLH患者可能出现非特异性的皮疹，虽然总体较为少见，但如果有拉莫三嗪服药史，也必须纳入鉴别诊断。FDA建议，一旦使用拉莫三嗪的患者出现发热或皮疹，应停用拉莫三嗪，并接受医学评估。鉴于HLH的快速进展和严重性，早期诊断和治疗对患者的生存非常关键。

1.HLH的诊断

国际组织细胞协会(HS)HLH指导委员会发布的成人HLH的诊治建议推荐基于HLH-2004诊断标准（表1）结合临床以及病史对成人HLH进行诊断。需要指出的是，无论在儿童还是成人患者，HLH-2004诊断标准都是目前临床诊断HLH应该遵循的原则。

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2.HLH的治疗

HLH的治疗分为两个方面，一方面是诱导缓解治疗，以控制过度炎症状态为主，达到控制HLH活化进展的目的；另一方面是病因治疗，以纠正潜在的免疫缺陷和控制原发病为主，达到防止HLH复发的目的。主要治疗药物包括：糖皮质激素、免疫球蛋白、环孢素A（CsA）、依托泊苷（VP-16）。

1）诱导治疗

HS推荐在HLH诱导治疗期使用HLH-1994方案，即，VP-16：第1～2周150 mg／m2、1周2次，第3～8周150 mg／m2、1周1次；地塞米松：第1～2周10 mg·m-2·d-1，第3～4周5 mg·m-2·d-1，第5～6周2.5 mg·m-2·d-1，第7周1.25 mg·m-2·d-1，第8周减量至停药。对于成人HLH的过度炎性反应，VP-16是有效药物。

2）维持治疗

若患者在诱导治疗的减量过程中无复发表现，并且免疫功能恢复正常，且没有已知的HLH相关基因缺陷，可在8周诱导治疗后停止针对HLH的治疗。

原发性HLH符合异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)指征的患者应尽早进行移植治疗。对于暂时不能进行allo-HSCT的原发性HLH患者，根据HLH-94方案，维持治疗为地塞米松加VP-16 （VP-16 150 mg·m-2·d-1，2周1次；地塞米松10 mg·m-2 ·d-1 × 3 d，2周1次，交替使用)。血压稳定和肝肾储备功能良好的患者可加用CsA 6 mg·kg-1·d-1，血药浓度可控制在200 μg／L左右。

此外需要指出的是，对于继发性HLH患者，在HLH诱导治疗后病情得到有效控制的同时，应积极针对原发病治疗。

3）挽救治疗

初始诱导治疗后的2~3周应进行疗效评估，对于经初始诱导治疗未能达到部分应答以上疗效的患者建议尽早接受挽救治疗。关于HLH的挽救治疗，国内外尚无统一的推荐方案。推荐的挽救治疗方案包括由脂质体多柔比星、VP-16和甲泼尼龙组成的联合化疗方案以及抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、地塞米松组成的联合免疫治疗方案。

4）支持治疗

HLH支持治疗的准则应与正在进行HSCT患者的标准相似，包括感染预防、静脉补充免疫球蛋白和防范中性粒细胞减少症。任何新出现的发热，需考虑HLH复发以及机会性感染的可能，并给予经验性广谱抗生素治疗。

对于急性出血患者应输注血小板、新鲜冰冻血浆、凝血酶原复合物，必要时需要补充活化Ⅶ因子。重组人血小板生成素(rhTPO)也可在HLH治疗期间用于提高血小板计数水平。

3.小结

HLH是一种进展迅速的高致死性疾病，及时发现疑似病例，提前预防和治疗尤为重要。精神科医师在处方拉莫三嗪前，需要充分了解拉莫三嗪可能带来的安全性问题，并在用药前充分告知患者。血液科医师也应充分意识到拉莫三嗪治疗引起的这种潜在的致命并发症，在临床实践中加以鉴别。

参考文献

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