伊布替尼联合维奈克拉的固定疗程方案已被多个国家批准用于慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）的一线治疗，该批准主要基于关键的CAPTIVATE II期和GLOW III期试验结果，这两项试验的数据表明，伊布替尼+维奈克拉方案能提高MRD不可检测（uMRD）患者的比例，改善无进展生存，达到持久的无治疗缓解。既往研究表明，伊布替尼和维奈克拉具有独特且互补的作用模式，可协同清除不同CLL细胞群。然而，既往研究尚未评估在CLL/SLL患者中，伊布替尼+维奈克拉对免疫恢复的影响。基于此，有研究者评估了CAPTIVATE临床试验的初治CLL/SLL患者接受伊布替尼+维奈克拉后的细胞免疫谱的动态变化，并在GLOW试验中进行了验证。

01 研究方法

CAPTIVATE试验（NCT02910583）是一项国际多中心II期试验，评估了一线伊布替尼+维奈克拉在初治CLL/SLL患者中的疗效。在MRD队列中，患者接受3个周期的伊布替尼导入治疗，随后接受12个周期的伊布替尼+维奈克拉治疗。每28天为一个周期。在额外治疗周期（第16周期后）内，uMRD患者按1:1的比例随机分配至安慰剂组和伊布替尼组；非uMRD患者按1:1的比例随机分配至开放标签治疗组——伊布替尼单药组和伊布替尼+维奈克拉组。

GLOW试验（NCT03462719）是一项多中心、随机、开放标签III期试验，评估了伊布替尼+维奈克拉对比苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗在初治CLL/SLL患者中的疗效差异。纳入的患者按1:1的比例随机分配至伊布替尼+维奈克拉组或苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗组。

02 研究结果

CAPTIVATE试验MRD队列患者的基线特征

CAPTIVATE MRD队列共纳入了79例CLL/SLL患者以评估免疫恢复，其关键基线特征见表1。在所有患者（n=79）中，48例（61%）为男性，中位年龄为59（28-69）岁。对应年龄匹配健康供者的中位年龄为64（51-78）岁。在uMRD患者（n=40）中，安慰剂组为20例，伊布替尼组为20例；在非uMRD患者（n=39）中，伊布替尼单药组为20例，伊布替尼+维奈克拉组为19例。

表1.CAPTIVATE MRD队列的基线特征

循环CLL细胞计数和正常B细胞亚群的变化

CAPTIVATE试验的MRD队列患者在开始接受维奈克拉治疗后的前3周期内，循环CLL细胞计数快速且显著减少（图1A）。在第4周期（伊布替尼导入；p=0.0073）和第7与16周期（伊布替尼+维奈克拉；P值均＜0.0001）时，与非uMRD组（n=39）相比，uMRD组（n=40）循环CLL细胞计数下降幅度更大。从第16周期起，在uMRD组，安慰剂组和伊布替尼组患者CLL细胞计数与健康供者水平相似（≤0.8个细胞/μL）。非uMRD组患者的中位CLL细胞计数为1.5-22.9/μL；在第23周期（P=0.0329）和第29周期（P=0.0454），与伊布替尼单药组相比，伊布替尼+维奈克拉组的CLL细胞计数较低。在伊布替尼+维奈克拉治疗期间，患者正常B细胞计数逐渐减少。在uMRD组中，在第16个周期的后4个月，安慰剂组正常B细胞计数恢复至健康供者相似水平（图1B）。在第29个周期，与非uMRD组患者相比，uMRD组患者的正常B细胞与CLL细胞的比值升高更显著（图1C）。

研究者在GLOW试验中进行了验证分析。从第4周期（开始加入维奈克拉）起，接受固定疗程伊布替尼+维奈克拉治疗患者的循环CLL细胞计数大幅降低，第9/10周期降至健康供者范围，且在第28周循环CLL细胞计数仍维持在健康供者水平；在苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗组中，第28周期患者的循环CLL细胞计数上升，高于健康供者水平数倍（图1D）。在伊布替尼+维奈克拉治疗期间，从第4到第9/10周期，患者正常B细胞计数减少，在治疗完成后正常B细胞计数有所改善，于第28周期达到健康供者水平（图1E）。

图1.在CAPTIVATE的MRD队列中，循环CLL细胞计数（A）、正常B细胞（B）和正常B细胞/CLL细胞比值（C）的结果；GLOW试验验证分析结果（D和E）

T细胞、单核细胞和树突状细胞的变化

在CAPTIVATE的MRD队列的所有随机治疗组中，总CD3+T细胞计数在治疗6个月恢复实现正常，较基线下降49%（中位值）；无论后续何种随机治疗，水平保持不变。与非经典单核细胞相比，伊布替尼+维奈克拉有利于经典单核细胞的恢复，第7周期时患者的经典单核细胞增加至2倍。传统树突状细胞（cDC）计数在第7个周期基本恢复正常，非uMRD患者的cDC计数较基线增加284%（中位值），uMRD患者增加2%（中位值）；无论后续何种随机治疗，cDC水平没有显著变化。在随机治疗组中，在第20个周期，浆细胞样DC增至健康供者水平，与基线相比增加598%。无论何种随机治疗，治疗期间感染事件都会随着时间的推移而减少，在第16个周期后被随机分配至安慰剂组患者的感染事件发生率最低。

03 研究结论

该试验表明，伊布替尼+维奈克拉方案有助于恢复重要的适应性和固有免疫细胞亚群；在接受伊布替尼+维奈克拉固定疗程后不再接受其他治疗（安慰剂组）的患者中，同样能观察到各免疫细胞亚群的恢复，该结果进一步支持了上述结论。