系统性红斑狼疮（SLE）是一种复杂的自身免疫性疾病，发病机制复杂，临床表现具有高度异质性。其病理过程涉及固有免疫和适应性免疫系统的功能障碍，由于遗传和环境因素的结合，导致自身抗体的产生和组织损伤。及时诊断和适当治疗是改善LN预后的关键。可靠的生物标志物有助于SLE的早期诊断、准确监测疾病活动和评估治疗应答。

9月15日，期刊Expert Rev Clin Immunol.（影响因子4.4）中，上海交通大学医学院附属仁济医院沈南教授等学者发表综述，重点关注SLE的常见受累器官（皮肤、肾脏和神经系统），总结在疾病诊断、监测和治疗应答评估中显示前景的新兴生物标志物。

➤在皮肤性红斑狼疮中，来自血液和病变皮肤的生物标志物在早期诊断、皮肤病变活动性评估、CLE和SLE的区分以及治疗应答的评估中发挥着作用。

➤在狼疮肾炎中，已经发现了多种生物标志物。尿细胞粘附分子VCAM-1和趋化因子MCP-1已被广泛验证，并显示出具有重要的临床应用前景。两者都可以作为肾脏疾病活动性的可靠指标。另一个有前景的生物标志物尿可溶性CD163，提供了有价值的组织学严重程度和治疗应答信息。

➤在NPSLE中，仍缺乏具有高度敏感性和特异性的诊断生物标志物。

皮肤

皮肤是SLE中第二常见的受累器官，70-80%的SLE患者在病程中受累。临床上有三种类型的皮肤病变:急性皮肤红斑狼疮（ACLE）、亚急性红斑狼疮（亚急性CLE）和慢性红斑狼疮（CCLE）。

诊断相关生物标志物

高滴度的抗核抗体（ANA）、抗ds-DNA抗体、抗ro抗体（SSA）、抗la抗体（SSB）、抗RNP抗体（核糖核蛋白）和抗Sm抗体与SLE患者皮肤表现有较大相关性。特别是抗ro抗体和抗la抗体与光敏性密切相关。一项对比ANA亚型的研究发现，不同组ANA中IgG与IgM的比例不同：健康、无SLE的DLE（DLE+SLE-）、有SLE的DLE（DLE+SLE+）和无DLE的SLE（DLE-SLE+），各组ANA血清IgG/IgM比值逐渐升高。此外，有研究发现，损伤皮肤中较高的生长抑制特异性蛋白6（Gas6）和CXCL16，以及较高的IL-23、BAFF和VGLL3与皮肤受损伤相关。

除了与SLE皮肤受累相关的生物标志物外，能够区分孤立性CLE与SLE相关CLE的生物标志物在疾病管理中也很重要。研究提示，3种IgG抗体（抗U1-snRNP-c、过氧化物酶、组蛋白H4）和4种IgA抗体（抗TTG、LC1、KU-P70/80、β2MIgA）有助于区分两者。

疾病进展

据估计，有5%-25%的CLE患者可进展为SLE，且进展风险因CLE亚型而异。ANA、抗DNA抗体、抗Sm抗体、抗U1RNP抗体和抗ro抗体滴度升高与CLE患者发生SLE的高风险相关。在一项包括65例CLE患者的回顾性研究中，发现并发SLE的DLE患者存在进行性皮肤病、ESR升高、免疫球蛋白水平异常和ANA阳性。

肾脏

60%的成人SLE患者和80%的儿童SLE患者会出现肾脏受累。传统的肾脏受累标志物，如蛋白尿、尿蛋白/肌酐比值、血清肌酐、尿细胞型、抗ds-DNA抗体和补体水平，在早期诊断和监测器官损伤中缺乏敏感性和特异性。因此，新的、无创的生物标志物值得探索。

细胞因子/趋化因子

血清APRIL水平（sAPRIL）与蛋白尿和组织活性相关，较高的sAPRIL（>4ng/ml）能够预测治疗失败。单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）是CC趋化因子家族的一员，已被广泛研究作为LN的潜在尿液生物标志物。一项meta分析显示，活动性LN患者尿液MCP-1（uMCP-1）水平显著升高，鉴别活动性LN和非活动性LN的总敏感性为89%，总特异性为63%。有趣的是，uMCP-1已经证明能够提前2至4个月预测潜在的肾脏复发，并反映治疗应答。

细胞粘附分子

白细胞细胞粘附分子（ALCAM）、细胞间细胞粘附分子1（ICAM-1）、血管细胞粘附分子1（VCAM-1）、神经细胞粘附分子1（NCAM-1）、细胞间粘附分子-1（ICAM-1）和L-选择素，这些分子已研究作为LN的潜在生物标志物。尿ALCAM（uALCAM）比传统生物标志物更有效地区分增生性LN和膜性LN，uALCAM和尿VCAM-1（uVCAM-1）都与肾脏组织学活动密切相关。此外，活动性SLE患者的血清NGAL较高，尿NGAL可用于预测治疗应答。

其他生物标志物

尿可溶性CD163（uCD163）也可能是LN的潜在生物标志物。值得注意的是，研究提示，治疗后6个月的uCD163水平准确预测了12个月的完全肾脏应答，敏感性和特异性均超过87%。血清抗C1q抗体可以识别肾脏受累，并有助于区分活动性LN患者与其他肾脏疾病患者。此外，血清抗C1q抗体和抗C3b抗体可能是监测LN复发的有用生物标志物。

精神神经系统

神经精神SLE（NPSLE）是SLE的严重并发症。但由于表现多样且缺乏金标准测试，诊断NPSLE仍然具有挑战性。为了解决这一问题，生物标志物在辅助诊断、监测疾病活动和预测治疗反应方面受到越来越多的关注。

在NPSLE的许多候选生物标志物中，脑脊液IL-6水平似乎最有希望用于临床。不同研究组的多项研究一致发现NPSLE患者脑脊液中IL-6水平升高，这对于监测疾病活动和治疗应答也有价值。自身抗体，如抗p抗体，由于可能参与NPSLE的发病，也是很有潜力的生物标志物。

生物标志物是客观测量的特征，可以提示正常或异常的生物过程、疾病状态或治疗应答，在临床实践和研究中具有各种作用，例如诊断、预后和药效学等。SLE是一种具有异质表现和预后的复杂自身免疫性疾病，迫切需要生物标志物来改善诊断、分类、监测和治疗。总之，鉴别出既敏感又特异的新型SLE生物标志物，可以显著改善疾病临床管理，从而开发出更有针对性和个性化的SLE治疗方法。

参考文献：Ding H, Shen Y, Hong SM,et al. Biomarkers for systemic lupus erythematosus - a focus on organ Damage[J]. Expert Rev Clin Immunol. 2023 Sep 15. doi: 10.1080/1744666X.2023.2260098. Epub ahead of print. PMID: 37712757.