作者：王生成海南医学院附属儋州市人民医院感染科

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昨天，有位某大医院外科主任给我发来微信，说他有一位乙肝患者服用恩替卡韦半年后复查乙肝表面抗原依然很高，想请我帮忙看看该怎么办？

这是一个很好的问题。大家之所以那么在意降低乙肝表面抗原，那是因为乙肝表面抗原转阴是实现乙肝治愈的关键，也是摘掉乙肝帽子的必需条件，但现实中很多人抗乙肝治疗存在一些认识误区。今天我结合国内外近些年来的医学研究成果和新指南，带你与时俱进地了解乙肝临床治愈的方法。

一、口服抗乙肝药物能降低表面抗原吗？

截止目前，全球还没有能直接杀死肝细胞内乙肝病毒的药物上市，现有的口服抗乙肝药（NAs）主要是最大限度地抑制乙肝病毒复制，从而限制病毒繁殖、降低和消除传染性。

简单来说，目前口服的抗乙肝病毒药主要是降低乙肝病毒DNA（HBV DNA），并非是降低乙肝表面抗原（HBsAg），所以对于口服抗乙肝病毒药的感染者来说，不要强求看到乙肝表面抗原有效性下降，尤其是在短期内。如果想评估抗乙肝病毒药的疗效，复查乙肝病毒DNA是最直接最简单的方法。

前几年，日本的一项纳入553例患者的研究，观察单独应用恩替卡韦五年的数据，其中对比了五年用药前后乙肝表面抗原水平的变化情况。通过五年的治疗，入选患者平均乙肝表面抗原的水平只下降了0.48个log10，按照每年来算，也就是平均每年下降的水平不到0.1%，而且这553例患者中发生表面抗原下降的占比只有3.5%，其他口服抗乙肝药的研究也是得到类似的结果，所以说明目前口服的抗乙肝病毒药对于乙肝病毒DNA的抑制作用虽然很强，但是对于降低乙肝表面抗原的作用不明显。

综上所述，用恩替卡韦、富马酸替诺福韦、丙酚替诺福韦、艾米替诺福韦等抗乙肝病毒药物治疗时，如果复查乙肝两对半看到乙肝表面抗原没有下降或下降不明显，不要误以为该药无效，而是要通过复查乙肝病毒DNA来进行评估疗效。

二、降低乙肝表面抗原的方法是？

口服抗乙肝药可以有力帮助乙肝病毒DNA转阴，大大降低乙肝病毒感染者发生肝硬化、肝癌、肝衰竭的几率，这正是目前临床抗乙肝病毒的最主要目标之一，但毕竟乙肝病毒DNA转阴并不等于临床治愈，乙肝表面抗原转阴才是。

虽然长期服用抗乙肝病毒药物，有部分人随着机体免疫系统的增强，乙肝表面抗原也会有一定的下降，但发生率较少。

目前公认能降低乙肝表面抗原的药物是长效干扰素注射液。近些年的乙肝防治指南明确指出，对于符合优势人群条件的感染者，通过核苷酸类似物（NAs）和聚乙二醇干扰素－α（Peg-IFN-a）序贯或联合的优化方案治疗，可获得临床治愈。

三、哪些是乙肝临床治愈的优势人群？

首先要提醒大家的是，虽然目前应用长效干扰素治疗是获得临床治愈的重要方法，但该药并不是每个人都可以用，而且潜在副作用相对多等原因，应在专业的医生指导下使用，不得擅自使用。

干扰素治疗的优势人群特点包括年轻（包括青少年）、乙肝病毒的基因型是Ａ或Ｂ基因型、基线处于高ALT水平（2~10倍正常值上限）、低HBV DNA滴度、低HBsAg水平等。

对于乙肝临床治愈的优势人群，中国慢性乙型肝炎临床治愈 (珠峰) 工程项目的入组标准是——年龄18~60周岁，正在接受NAs治疗达1年以上患者，同时满足以下条件，是追求临床治愈的优势人群：HBsAg≤1500 IU/ml、HBeAg阴性（或低水平）、血清HBV DNA定量<100 IU/ml 。

根据国内外相关研究发现，获得临床治愈的几率与下列优势因素有很大关系：

①年龄：年轻患者（尤其是儿童），年龄越小越容易获得疗效应答，儿童临床治愈率远远高于成人。

②肝功能状况：处于肝功能正常的免疫耐受期感染者对干扰素应答相对较差，临床治愈几率相对少；存在肝功能异常，尤其是谷丙转氨酶（ALT）出现升高时，处于免疫清除期或再活动期，这时说明机体免疫系统已经启动对乙肝病毒发起了攻击，这是抗乙肝病毒治疗的好时机，能达到临床治愈的几率大。

此外，经治疗12周后，ALT水平也可较好预测48周HBsAg清除率。根据“中国慢性乙型肝炎临床治愈(珠峰)工程”项目执行委员会主任高志良教授分享的阶段性研究成果得知，经治疗12周，ALT ≤ ULN（正常范围值上限），ULN < ALT ≤ 2ULN，2ULN < ALT ≤ 5ULN，5ULN < ALT ≤ 10ULN的患者，坚持治疗到48周后，HBsAg清除率分别为25.6%，33.6%，40.3%和44.4%。

③基线HBsAg处于低水平：治疗前HBsAg水平越低，治疗后更容易获得临床治愈，尤其是基线HBsAg≤1500IU/ml者。

④治疗中HBsAg的下降幅度：在进行干扰素治疗过程中，HBsAg水平下降越快，越容易获得临床治愈。

四、其他注意事项。

在治疗前、治疗中和完成疗程后均要注意动态检查相关指标，同时要注意乙肝两对半（乙肝五项）要给出具体的数值，普通乙肝病毒DNA测不到病毒时，要进一步查高敏乙肝病毒DNA。

现在很多医院的乙肝两对半检验单上只报告HBsAg>250 IU/ml，却没有给出具体的数值，这亟需重视和改进。因为大于250 IU/ml这个结果太粗糙，如果HBsAg>250 IU/ml，但≤1500 IU/ml，说明是处于优势人群，有望经治疗达到临床治愈；如果是不仅>250 IU/ml，而且是>3000 IU/ml，那临床治愈的希望就很小；治疗过程中，了解HBsAg的具体数值，还可以根据下降的幅度和速率评估能实现临床治愈的难易程度，由此可见提供HBsAg具体数值是多么的重要。

HBeAg同样也是需要提供具体的数值，了解是处于低水平状态还是高水平状态也很重要，因为低水平状态实现临床治愈的几率更大，所以建议查乙肝两对半时，要采用能测出具体数值的定量方法，而不是粗糙的定量法和定性检测。

在治疗过程中复查相关指标，不仅有助于预计能实现临床治愈的几率，还可以评估治疗是否有效，如复查高敏乙肝病毒DNA，可以有助及时发现是否存在病毒学突破、低病毒血症及应答不佳者，如果存在疗效不佳，则及早调整方案给予挽救。

还需要注意的是，治疗过程中不要只看HBsAg。“大三阳”患者临床治愈通常先后经历“转阴三步曲”，即乙肝病毒DNA转阴、HBeAg转阴、HBsAg转阴，也就是先出现乙肝病毒DNA转阴，然后乙肝两对半的第三项（HBeAg）转阴，最后才是乙肝两对半的第一项（HBsAg）转阴；“小三阳”和“小二阳”患者，通常是经历乙肝病毒DNA转阴，才到HBsAg转阴，而且HBsAg转阴的这一步需要的时间最久，通常需要数年，甚至更久，所以临床治愈不是一蹴而就，不要心太急，了解其中规律以轻松应对。

综上所述，要想实现乙肝表面抗原（HBsAg）转阴，应该要认识和重视筛查出优势人群，选用合适的药物坚持规范化治疗、复查和随诊。优势因素越多和越早治疗，获益越大，实现临床治愈几率越大。