导读在《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》中，抗病毒治疗的指征被进一步扩大，然而，对于ALT水平正常、HBeAg阴性、HBV DNA阳性的慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者，抗病毒治疗的益处仍缺乏直接的临床数据。

近日，四川大学华西医院陈恩强教授团队发表于J Clin Transl Hepatol的一项研究评估了长期核苷（酸）类似物（nucleos(t)ide analog，NAs）抗病毒治疗对ALT正常、HBeAg阴性、HBV DNA阳性的非肝硬化CHB患者长期预后的影响，为在这一有争议的人群中扩大抗病毒治疗适应证提供直接可靠的证据。

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导读-Antiviral Therapy Favors a Lower Risk of Liver Cirrhosis in HBeAg-negative Chronic Hepatitis B with Normal Alanine Transaminase and HBV DNA Positivity.png

研究方法

回顾性纳入2017年2月至2020年3月在四川大学华西医院就诊的CHB患者194例，均为ALT正常、HBeAg阴性、HBV DNA阳性（≥20 IU/mL）且未接受过NAs或干扰素治疗的CHB患者，基于患者是否开始抗病毒治疗分为治疗组（n=127）和未治疗组（n=67）。随访期间，治疗组中40例患者（31.5%）中断治疗，归为中断治疗组，其余87例患者为继续治疗组。

主要结局是血清HBV DNA的变化，包括病毒学应答、病毒学突破和病毒学复发。次要结局包括ALT与血小板比值指数（APRI）和纤维化-4指数（FIB-4）评分的变化，以及肝结节、肝硬化和肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的发生率。采用SPSS26.0进行统计学分析，采用Kaplan-Meier法估计肝结节、肝硬化和HCC的累积发病率，采用单因素Cox比例风险模型测定肝结节、肝硬化和HCC的风险比。

研究结果

在194例患者中，中位随访时间为54个月。患者中位年龄为43岁，女性患者占比较高（52.6%），大部分患者（80.9%）的HBV DNA≥2000 IU/mL。约2/3的患者（67.8%）接受恩替卡韦（entecavir，ETV）治疗。各组基线特征见表1。

表1 患者的基线特征

表1-Antiviral Therapy Favors a Lower Risk of Liver Cirrhosis in HBeAg-negative Chronic Hepatitis B with Normal Alanine Transaminase and HBV DNA Positivity.jpg

1. 血清HBV DNA水平的变化

继续治疗组的病毒学应答率达到100%（95% CI：94.7-100），在随访结束时，没有患者发生病毒学突破。在中断治疗组中，97.5%的患者（39/40，95%CI：85.3-99.9）在治疗结束时达到病毒学应答，随访24个月时，有76.9%（30/39，95% CI：60.3-88.3%）发生病毒学复发。在未治疗组中，随访结束时没有患者自发地达到病毒学应答。

图1-Antiviral Therapy Favors a Lower Risk of Liver Cirrhosis in HBeAg-negative Chronic Hepatitis B with Normal Alanine Transaminase and HBV DNA Positivity.png

图1 血清HBV DNA水平的变化

2. APRI和FIB-4的变化

在继续治疗组中，APRI从0.41显著下降到0.33（p<0.001），FIB-4的中位数显著下降（1.47 vs 1.10，p<0.001）。

在中断治疗组中，APRI和FIB-4与基线相比显著增加（APRI，0.31 vs 0.67，p<0.001；FIB-4，0.98 vs 2.34，p<0.001）。

在未治疗组中，APRI从基线时的0.37下降到0.35（p=0.135）。FIB-4的中位数显著增加（1.04 vs 1.20，p<0.001）。

3. 肝结节、肝硬化和HCC的发生率

与未治疗组相比，继续治疗组肝结节的风险降低了76%（HR：0.24，95%CI：0.11-0.54，p<0.001），肝硬化的风险降低了89%（HR：0.11，95%CI：0.14-0.91，p=0.041）。与中断治疗组相比，继续治疗组肝结节的风险降低了77%（HR：0.23，95%CI：0.10-0.49，p<0.001），肝硬化的风险降低了95%（HR：0.05，95%CI：0.01-0.44，p=0.006）。对于HBV DNA≥2000 IU/mL的患者，与未经治疗和中断治疗的患者相比，继续治疗可使肝硬化风险分别降低92%（95%CI：0.01-0.67）和93%（95%CI：0.01-0.53）。继续治疗组未发生HCC，中断治疗组和未治疗组各有1名患者发生HCC。3个亚组间HCC发病率差异无统计学意义。

表2 肝结节、肝硬化和HCC的发生率

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研究结论 对于ALT正常、HBeAg阴性、HBV DNA阳性的CHB患者，通过持续NAs治疗可获得良好的病毒学应答。持续的抗病毒治疗可延缓肝纤维化的进展，并显著降低肝结节和肝硬化的风险。因此，抗病毒治疗的适应证应在这一人群中扩大，特别是对于HBV DNA≥2000 IU/mL的人群。治疗开始后，需持续监测患者的用药依从性。

陈恩强教授

四川大学华西医院副研究员、硕士生导师

四川省学术与技术带头人后备人选

中华医学会感染病学分会青年委员会副主任委员

中华医学会肝病学分会药物性肝病学组委员

中华医学会感染病学分会病毒性肝炎学组委员

中华医学会病毒学分会临床病毒学组委员

中国医师协会循证医学分会青年委员会委员

四川省医学会感染专委会青年委员会副主任委员

四川省肿瘤学会肝癌专委会委员

四川省医学会罕见病专委会常委