编辑：游士

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2022年ESMO大会于2022年9月9日-13日以线下（法国巴黎）结合线上的方式举行，ESMO大会涵盖基础研究、转化研究以及最新临床研究进展，将为临床实践、多学科讨论等提供广阔、卓越的学术平台。此次ESMO大会上，南方医科大学南方医院陈锦章教授团队开展的Cal Era研究入选壁报（Poster，726P），医脉通特邀陈锦章教授分享Cal Era试验的研究意义和对肝细胞癌（HCC）临床实践的影响。

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医脉通：首先对您这一成果的入选致以祝贺，可否请您为我们介绍一下Cal Era试验的研究背景及结果结论？

陈锦章教授：首先感谢各位的关注，近年来HCC领域肝动脉灌注化疗（HAIC）的研究如火如荼。既往研究证实，FOLFOX（5-FU+LV+奥沙利铂）-HAIC在巨块型肝癌的治疗中取得了良好的治疗效果，在缩瘤的同时也改善了患者的生存获益。

然而，临床实践发现FOLFOX化疗方案在应用时存在部分难以克服的问题。首先是方案输注时间过长，FOLFOX化疗方案基本需要患者维持3天2夜的卧床状态，因此部分患者难以耐受，进而导致治疗中断，影响治疗效果；其次患者的卧床状态为护理工作增加了难度，患者卧床翻身时脱管风险大大增加；此外长时间卧床为患者家属的陪护也带来了更大挑战。因此我们考虑更换HAIC的用药方案，以实现避免上述问题的同时又不影响治疗疗效的目的。在研究设计中，我们最终选择了雷替曲塞+奥沙利铂（RALOX）作为FOLFOX的替代方案。雷替曲塞可直接和间接杀死肿瘤，同时具有半衰期长、输注时间短等特点，由此产生了Cal Era研究。

研究结果显示，尽管试验纳入的绝大多数患者存在合并门脉主干癌栓的情况，但患者的客观缓解率（ORR）可达57.7%，近期疗效基本等同于目前常规应用的靶免联合HAIC方案，但Cal Era研究中的方案灌注时间只有5-6小时，大大缩短了患者的治疗时间，在改善患者适应性的同时，降低了患者家属和护理人员的工作量。因此总体来说，该研究的结果是令人满意的。

医脉通：本研究采用了免疫治疗联合抗血管生成疗法及HAIC的治疗方案，选择这一方案主要基于怎样的学术考虑？

陈锦章教授：既往研究提示，抗血管生成药物可以诱导肿瘤血管正常化，有利于其他药物和T细胞到达肿瘤所在的部位，从而更好地发挥抗肿瘤效应。此外，靶免联合策略可以通过调节微环境提高免疫检查点抑制剂的疗效，因此免疫联合靶向治疗目前已成为国内外肝癌指南推荐的一线治疗方案，特别是国外的NCCN等指南，更是将靶免联合治疗列为一线治疗的优选方案。但是值得注意的是，靶免联合治疗的有效率目前较为有限，局部控制率约为20-30%，仍有部分HCC患者未能从治疗中获得较好的疾病改善，临床中仍存在大量未能满足的患者需求。因此，如何提升HCC患者的局部控制率是我们研究者面对的临床难点也是临床热点。

HAIC可以在肿瘤中维持化疗药物的高浓度状态，同时降低外周血的化疗药物浓度，这在提高局部杀伤肿瘤能力的同时，降低了全身化疗的治疗相关毒性。而且很多研究也证实了HAIC的安全有效，因此靶向治疗、免疫治疗及HAIC三者联合用药是临床实现1+1+1＞3这一突破的有力工具。

医脉通：基于本研究获得的成果，您认为Cal Era试验会为HCC患者的临床实践带来怎样的启迪与改变？

陈锦章教授：Cal Era研究是在对既往研究的改良，我们选用的治疗方案在保证临床疗效的同时，大大缩短了治疗所需时间，因此这一方面具备较好的临床使用价值。目前该方案已经在我们中心以及部分兄弟单位进行了介绍和推广，患者和医师的反馈基本都比较积极，这对我们后续研究的开展也是一种鼓舞。

当然说起改变现有的治疗方式，现在还为时过早，因为循证医学的理念告诉我们，一种治疗方案要想得到大规模的认可并最终改写指南，需要有高级别的证据支持，需要有大样本的III期研究数据支撑。但我想Cal Era研究可以为医生和患者带来更多的治疗选择，并满足更多的患者需求，这一点是毋庸置疑的。

医脉通：免疫治疗、靶向治疗及HAIC的联合策略在晚期HCC患者的治疗中被寄予厚望，您认为未来这一策略在晚期HCC患者中的应用还将面临怎样的机遇与挑战？

陈锦章教授：ORR和无进展生存期（PFS）是两个评估患者近期和远期疾病获益的重要指标，保证患者的ORR获益和PFS获益也是临床医生的关注所在。就目前HCC的治疗现状来看，仅凭药物治疗难以同步实现改善ORR和PFS的双重目标，因此药物治疗联合局部治疗的策略应运而生。此外，我国HCC患者多有巨块型肝癌的表现，因此如何快速缩瘤、如何控制肿瘤生长并尽快实现转化治疗的目的有着极为迫切的临床需求，而靶免联合HAIC是针对巨块型肝癌的较优治疗选择之一，这也为该策略的应用奠定了坚实的现实基础。

当然靶免联合HAIC的应用挑战也很多，比如药物的选择、方案的剂量以及疗效的评估标准等，业界也一直存在HAIC和肝动脉化疗栓塞术（TACE）的应用争论。不过，作为一个实用主义者，我认为哪种方案可以为患者带来更高的获益，我们就应该去尝试，力求为患者提供更多的生存机会，让他们拥有更好的明天。

Cal Era研究详情

研究背景

全身治疗联合HAIC在晚期HCC的治疗中显示出良好的疗效。雷替曲塞是一种长血浆浓度半衰期的抗肿瘤药物，既往研究显示，RALOX-HAIC应用于HCC疗效较好且安全性可控。基于此，研究者进行了Cal Era研究，旨在评估卡瑞利珠单抗联合仑伐替尼和RALOX-HAIC作为晚期HCC患者一线治疗的疗效和安全性。

研究方法

如图1，Cal Era研究是一项单臂II期临床试验，纳入标准为既往未接受治疗的巴塞罗那分期（BCLC） B期和C期以及Child-Pugh评分≤7分的成年HCC患者。患者接受RALOX-HAIC（奥沙利铂100 mg/m²，雷替曲塞3 mg/m²，q3w）联合卡瑞利珠单抗（200 mg静脉注射，q3w）和仑伐替尼（8 mg口服，qd）共6周期的治疗，随后接受卡瑞利珠单抗联合仑伐替尼的维持治疗，直至疾病进展或毒性无法耐受。研究的主要终点是ORR，次要终点包括疾病控制率（DCR）、PFS、总生存期（OS）和安全性等。

图1 研究设计

研究结果

自2021年3月至2022年2月，研究共纳入26例患者，患者中位年龄为53.5岁，88.5%的患者为BCLC C期，其他基线情况如表1所示。

表1 患者基线

截至2022年4月20日，患者中位随访时间为8.4个月，所有患者均至少进行一次基线后肿瘤评估。患者的肿瘤缓解情况如图2所示，根据RECIST v1.1评估的患者ORR为57.7%（95%CI，37.3%-78.0%），均为部分缓解（PR），患者DCR为100%；根据mRECIST评估的患者ORR为80.8%（95%CI，64.5%-97.0%），其中2例完全缓解（CR），患者DCR为100%。

图2 根据不同标准评估的患者疾病缓解情况

安全性分析如表2所示，3-4级治疗相关不良事件（AEs）的发生率为61.5%，最常见的3-4级治疗相关AEs包括血小板减少（23.1%）、天冬氨酸转氨酶升高（23.1%）、白细胞减少（15.4%）和腹痛（15.4%）。未发现新的安全性信号，未发生治疗相关死亡。

表2 安全性分析

研究结论

Cal Era研究表明，对于晚期HCC患者，卡瑞利珠单抗和仑伐替尼联合RALOX-HAIC作为一线治疗具有良好的抗肿瘤活性，且安全性可控。研究者认为后续应进行大样本研究对该策略进行进一步评估。