原发免疫性血小板减少症（ITP）是一种自身免疫性出血性疾病，主要特点为无明确诱因的外周血血小板计数（PLT）减少（<100×10⁹/L）。成人ITP患者多表现为慢性病程，80%的患者病程超过1年。除10%的PLT<10×10⁹/L有严重出血或出血风险患者需要住院治疗外，其余90%的患者均应在门诊接受长期随访治疗，以提升PLT至安全水平[(30~100)×10⁹/L]，减少出血事件^[1]。一线治疗药物如糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白的疗效有限或不良反应较大而不适合长期应用^[2]，所以慢性ITP患者的长期治疗需要疗效持久且耐受性良好的二线治疗药物。

血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）为ITP患者提供了一种新型的疗效与安全性俱佳的治疗方案，彻底改变了ITP的治疗格局^[3]，被国内指南推荐为复发难治ITP成年患者二线治疗的首选药物（A级推荐，Ia级证据）^[4-5]。多项研究^[6-7]证实了TPO-RA长期治疗的可行性。那么，TPO-RA长期治疗ITP患者的效果到底如何？我们将通过以下的研究一探究竟。

长期治疗优选：新一代TPO-RA长期治疗ITP患者高效低毒，依从性佳

海曲泊帕是中国自主研发的小分子非肽类口服TPO-RA，可与激活血小板生成素受体（TPO-R）的跨膜区相结合，从而激活TPO-R依赖的STAT、PI3K和ERK信号转导通路，刺激巨核细胞增殖和分化，促进血小板生成^[4,8]。海曲泊帕于2021年6月在中国获批用于既往对糖皮质激素、免疫球蛋白等治疗反应不佳的慢性ITP成人患者，使PLT升高并减少或防止出血^[9]。

海曲泊帕治疗成人ITP患者（既往接受ITP治疗或脾切除术后反应不佳或复发）的多中心III期研究[10]在中国33个研究机构进行。该研究包括第1阶段-双盲阶段（10周）、第2阶段-开放标签（14周）、第3阶段-撤药阶段（≤6周）以及第4阶段-扩展阶段（24周）。研究设计见图1。治疗应答定义为PLT≥50×10⁹/L，每个阶段具体PLT评估频次详见研究方法^[3,10]。

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图1 研究设计

整个治疗期间，海曲泊帕治疗患者每次定期就诊时的PLT变化见图2。在第1阶段，海曲泊帕5mg/天组起效迅速，给药1周PLT即可达到50×10⁹/L，海曲泊帕2.5mg/天组也可在给药2周左右获得治疗应答^[3,10]。

在第2阶段，平均PLT呈稳定趋势，范围从84×10⁹/L到111×10⁹/L，这表明在使用海曲泊帕进行为期24周的治疗期间，血小板应答一直保持稳定。使用海曲泊帕治疗24周，在≥75%访视中所有PLT≥50×10⁹/L的患者比例为44.8%，表明海曲泊帕长期治疗可为患者带来的持久获益，故临床中建议用药时间应≥6个月^[3]。

在第4阶段恢复海曲泊帕治疗后，使用海曲泊帕治疗的患者（n=339，不包括安慰剂-艾曲泊帕-海曲泊帕组患者）的平均PLT在59×10⁹/L和117×10⁹/L之间，保持与整体研究第二阶段相似的PLT变化趋势。此外，安慰剂-艾曲泊帕-海曲泊帕组患者的血小板改善趋势亦与海曲泊帕组在最初24周治疗期间的血小板改善趋势一致。

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图2 整个治疗期间，海曲泊帕治疗患者每次定期就诊时的PLT变化

在安全性方面，海曲泊帕耐受性良好，常见不良反应为上呼吸道感染、尿路感染、血尿，多为轻度，无须治疗即可自行消退^[8]，长期使用过程中没有出现新的不良反应类型，并且不良反应并未随着长期暴露于海曲泊帕而更频繁地发生。海曲泊帕总体不良反应发生率与安慰剂组相似，且增加剂量（5mg/天组较2.5mg/天组）并未显著增加不良反应发生率。同时海曲泊帕组肝肾相关不良反应发生率较安慰剂-艾曲泊帕组更低，肝肾安全性更优^[3]。此外，海曲泊帕的低肝肾毒性和低血栓发生率^[9]，亦为其长期安全使用提供了有力的基础。

该研究表明：对于既往接受过ITP治疗或脾切除术后应答不充分或复发的中国成人ITP患者，长期使用海曲泊帕可有效提升并稳定血小板计数水平在安全范围，减少出血症状，降低需要抢救治疗的患者比例，减少伴随药物的使用，且患者的耐受性普遍良好。此外，海曲泊帕为口服制剂，患者用药更加便捷，治疗依从性更高，更有利于长期治疗和管理，提升患者总体生活质量。最后，安慰剂-艾曲泊帕-海曲泊帕组亦获得一致良好的结果，这归因于TPO-RA之间不存在交叉耐药^[11]及重叠毒性^[10]。因此，海曲泊帕为其他TPO-RA耐药或不耐受的ITP患者提供了一种新的治疗选择。

结语

对于ITP这类慢性病，患者需要长期治疗以更好地管理疾病。根据上述研究结果，海曲泊帕长期治疗既往接受ITP治疗或脾切除术后反应不足或复发的患者，可获得良好的疗效和安全性，依从性佳。将来，更长时间的随访（3-5年）及生活质量的评估将给海曲泊帕长期治疗效果带来更有价值的见解，期待更多大型临床研究数据的积累能为临床使用TPO-RA提供更多的指导，造福广大患者。