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抑郁症是全球范围内疾病负担的主要来源之一，但经典的抗抑郁治疗手段仍存在诸多缺点。例如，与其他常见精神障碍的药物治疗相比，抗抑郁药单药治疗起效较慢，治愈率偏低；即便达到临床治愈标准，仍有大量患者存在残留症状，面临较高的复发风险。STAR*D研究充分证明了抗抑郁药单药治疗的局限性。

当抑郁症患者对抗抑郁药单药治疗反应不佳时，联用另一种抗抑郁药或增效药物是临床常见的做法。抑郁症早已不再被单纯视为5-HT不足所导致的疾病，使用多靶点药物或联用不同作用靶点的药物以纠正神经回路功能障碍是合乎逻辑的。然而，也有很多药物联合治疗方案是冗余、冲突甚至有害的。

表1 联用药物的疗效获益及安全性顾虑

以下简要介绍五种拥有确切循证学证据的抑郁症多药联用方案：

一、5-HT+NE双重再摄取抑制

对于一些治疗有难度的抑郁患者，同时激活多个神经递质系统有助于实现临床治愈，包括激活5-HT及NE能。随机双盲对照研究显示，氟西汀（SSRI）联用地昔帕明（TCA）时，临床治愈率显著高于单用其中一种药物。

二、5-HT+NE+DA三重再摄取抑制

当5-HT、NE、DA水平下降似乎在一名抑郁症患者的症状群中同时扮演着角色时，三重再摄取抑制有望带来获益。这种组合可以通过SSRI+NDRI或SNRI+NDRI实现。

例如，开放标签队列研究显示，西酞普兰（SSRI）联用安非他酮（NDRI）时，抗抑郁疗效优于单用其中一种药物。另一项随机双盲对照研究则显示，艾司西酞普兰（SSRI）联用安非他酮（NDRI）时，患者获得临床治愈的速度显著优于单用其中一种药物。

三、SNRI+米氮平

一般认为，米氮平（NaSSA）的主要抗抑郁机制是拮抗突触前α2受体，从而促进5-HT及NE能的神经传递。由于米氮平的效应独立于5-HT及NE能再摄取，因此经常与SSRI/SNRI联用以增强抗抑郁疗效。米氮平还可以阻断5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、H1受体，这些效应可能有助于提升抗抑郁疗效或减轻副作用。

米氮平+SNRI（如文拉法辛）的治疗方案较常见，即著名的“加州火箭燃料”。回顾性研究显示，相比于文拉法辛+安慰剂，文拉法辛+米氮平治疗的有效率更高，关键是总体耐受性也比较好。此后的一项研究显示，米氮平联合氟西汀、文拉法辛或安非他酮的疗效均显著优于单用氟西汀，三组临床治愈率为单用氟西汀的2倍左右，且四个组的总体停药率无显著差异。另一项研究则显示，米氮平联用帕罗西汀的疗效显著优于单用其中一种药物。

四、5-HT再摄取抑制+5-HT1A受体激动

在5-HT再摄取抑制剂的基础上联用5-HT1A受体部分激动剂，以提高5-HT能活性，这一做法在临床中也比较常见，可通过联用丁螺环酮（5-HT1A受体部分激动剂）或一些非典型抗精神病药（如，阿立哌唑、依匹哌唑、喹硫平等）实现。

上述方案的原理在于，5-HT能抗抑郁药导致突触间隙5-HT水平显著升高，造成5-HT1A自受体过度刺激，发生脱敏和/或下调，对疗效造成干扰；5-HT1A受体部分激动剂可以使5-HT1A受体信号正常化，产生较单用抗抑郁药更快或更强的疗效。

这一组合为抗抑郁药的研发带来了有益的启示，一些有潜力的新型抗抑郁药将上述两种药理学效应进行了整合。例如，伏硫西汀的机制包括5-HT再摄取抑制及5-HT1A受体完全激动，而维拉唑酮的机制则包括5-HT再摄取抑制及5-HT1A受体部分激动。

五、抗抑郁药+谷氨酸能增效剂

磁共振波谱学研究显示，抑郁症患者存在大脑γ-氨基丁酸（GABA）水平降低；这些患者还存在谷氨酰胺+谷氨酸盐组合（被称为“Glx”peak）水平降低。上述发现导致研究者开始探讨NMDA受体拮抗剂（如氯胺酮）在抑郁症治疗中的角色。

氯胺酮是NMDA受体的非竞争性开放通道抑制剂，可促进谷氨酸释放并进一步刺激其他谷氨酸能受体。与安慰剂相比，静脉单次给予亚麻醉剂量的氯胺酮可以为难治性抑郁症患者带来显著而迅速的病情改善。

艾司氯胺酮是消旋氯胺酮的S-异构体，与NMDA受体的亲和力高于R-异构体。随机双盲活性对照研究显示，抗抑郁药联合经鼻艾司氯胺酮治疗难治性抑郁患者，疗效显著优于抗抑郁药联合安慰剂。

结语：安全第一

抗抑郁药单药治疗仍是抗抑郁治疗的主流，但起效偏慢，很多患者迟迟无法获得临床治愈，导致预后不良；并且，大约三分之一的患者在接受抗抑郁药单药序贯治疗后，仍无法达到临床治愈。越来越多的证据显示，使用多模态药物或联用机制不同的药物是一种可行之策。然而关于联合用药的时机，比如究竟应该一上来直接联合用药，还是等患者对单药治疗反应不佳之后再联合用药，仍有待进一步解答。

此外需要强调的是，多药联用时的安全性是最重要的。众所周知，单胺氧化酶抑制剂（MAOI）不应与其他抗抑郁药联用，因为5-HT综合征的风险很高；同理，联用SSRI和/或SNRI也不推荐。抗抑郁药联用上文提到的一些药物，如安非他酮、米氮平、丁螺环酮、非典型抗精神病药、NMDA受体拮抗剂等时，5-HT综合征的顾虑相对较轻，但焦虑的激活或心境转躁，以及食欲及体重的改变，同样需要重视。

文献索引：Grover D, Tom M, Maguire G, Stahl S. Polypharmacy- Purpose, Benefits and Limitations. Curr Med Chem. 2022;29(35):5606-5614. doi: 10.2174/0929867329666220107153813. PMID: 34994308.