B细胞耗竭疗法在自身免疫性疾病的治疗中愈发重要。靶向B细胞和浆细胞的单克隆抗体可有效治疗广泛的自身免疫性疾病，这强调了B细胞在此类疾病发病机制中的重要性。嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法通过识别B细胞高度特异性和普遍存在的表面抗原CD19靶向B细胞，已在血液系统恶性肿瘤领域应用，其将自身免疫性疾病的治疗带入一个新时代。本文将综述靶向B细胞的单克隆抗体和CAR-T细胞疗法的作用机制及应用，并讨论这些治疗方案的优缺点。

单克隆抗体

自身免疫性疾病中，B细胞相关单克隆抗体主要靶向CD20、CD19、CD22、CD38和B细胞活化因子（BAFF）。部分药物已或美国食品药品监督管理局，例如利妥昔单抗、贝利尤单抗、奥法妥木单抗等（表1）。

表1 FDA批准用于自身免疫性疾病的单克隆抗体

靶向CD20的抗体是目前使用最广泛的单克隆抗体，尽管这些抗体具有相同的靶点，但它们的结构和适应证却截然不同。第一代抗CD20药物以利妥昔单抗为代表，在天疱疮、类风湿关节炎、肉芽肿性多血管炎和显微镜下多血管炎中疗效良好；第二代抗CD20药物包括ocrelizumab、奥法妥木单抗和veltuzumab（未获批），既有人源化单克隆抗体也有全人源单克隆抗体，以降低免疫原性并延长药物半衰期。这些药物能更紧密地结合B细胞上的Fc受体，已获批的ocrelizumab、奥法妥木单抗主要用于治疗多发性硬化症；第三代抗CD20单克隆抗体以奥妥珠单抗为代表，其与利妥昔单抗的结合表位不同，不会诱导CD20聚集或抗体内化，因此疗效更好且耐药性更小。

伊奈利珠单抗是一种已被FDA获批的人源化抗CD19单克隆抗体，用于治疗视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）。NMOSD是一种罕见的中枢神经系统复发性自身免疫性疾病，可导致瘫痪和失明。贝利尤单抗是一种全人源抗BAFF单克隆抗体，可快速减少幼稚B细胞和早期发育阶段的B细胞，目前主要治疗系统性红斑狼疮和狼疮肾炎。此外，还有一些靶向其他B细胞表面抗原的药物，例如靶向CD22的epratuzumab，靶向CD38的daratumumab，正被尝试用于治疗系统性红斑狼疮。

CAR-T细胞疗法

鉴于嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞免疫疗法在治疗弥散大B细胞淋巴瘤和B细胞白血病中疗效显著，它们也被用于消除自身免疫性疾病中的B细胞或浆细胞。除了CAR-T细胞疗法外，基于CAR修饰理论的治疗方法也被逐渐引入到自身免疫性疾病领域，例如嵌合自身抗体受体（CAAR）T细胞和CAR-Tregs。相关研究进度见表2。

表2 自身免疫性疾病中基于CAR的细胞疗法进展

两种治疗的优缺点

单克隆抗体和CAR-T细胞疗法各有优劣。单克隆抗体由于半衰期短，需要多次给药才能达到预期治疗效果。相比之下，CAR-T细胞作为一种“活药物”，输注后可以在体内增殖和扩增，并能长期存活。但CAR-T细胞在给药前需要用氟达拉滨和环磷酰胺进行淋巴细胞耗竭化疗，而单克隆抗体则不需要。

临床应用时，单克隆抗体无法进入淋巴器官和炎症组织中的自身反应性B细胞，因此消耗B细胞的效果有限，很难完全耗尽B细胞。CAR-T细胞疗法在这方面效果更好，然而更高的疗效通常伴随着毒性。且CAR-T细胞疗法中的T细胞具有内在的功能活性，导致其毒性更加复杂和严重，例如可致命的细胞因子释放综合征（CRS）。因此为了平衡CAR-T细胞疗法的安全性和有效性，用药策略是一个需要重点问题。总之，虽然一些临床试验和病例已经证明了基于CAR的细胞疗法有效，但在广泛应用之前仍需要大型队列研究来评估其疗效和安全性。

参考文献：Zhang Z, Xu Q, Huang L. B cell depletion therapies in autoimmune diseases: Monoclonal antibodies or chimeric antigen receptor-based therapy? Front Immunol. 2023 Feb 10;14:1126421. doi: 10.3389/fimmu.2023.1126421. PMID: 36855629; PMCID: PMC9968396.