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Enasidenib（ENA）是一种异柠檬酸脱氢酶2（IDH2）的口服抑制剂，目前获批用于治疗携带IDH2突变的复发/难治性（R/R）急性髓系白血病（AML）。临床研究表明，ENA单药或联合阿扎胞苷（AZA）是新诊断（ND）以及R/R AML的一种安全有效的疗法。2022 ASH大会上公布了Beat AML Master的最新结果。值此之际，医脉通特邀该研究的报告者纪念斯隆-凯特琳癌症中心Sheng Cai教授接受专访，结合ASH公布的最新研究，谈一谈未来AML靶向治疗的发展。

医脉通：进行Beat AML Master研究的目的是什么？

Sheng Cai 教授：Beat AML Master是一项大型临床试验，其目标是根据下一代测序和细胞遗传学分析在7天内将AML受试者分配至靶向、生物驱动的新型治疗。在今年的ASH大会上，我们报告了Beat AML Master的II/Ib期子研究的更新结果和3年随访结果，该研究旨在评估ENA单药治疗（ENAm）和随后缓解驱动联用AZA治疗≥60岁ND IDH2突变（IDH2m）AML患者的疗效（NCT03013998）。

医脉通：今年ASH年会上您报告的Beat AML Master研究的结果如何？

Sheng Cai 教授：在ASH上报告的子研究主要采用风险适应方法治疗新诊断的IDH2突变AML患者。在这种风险适应方法中，患者同意对其骨髓样本进行基因组筛选和检测，如果为IDH2突变阳性，则开始5个周期的ENA单药治疗。如果在5个周期治疗后达到完全缓解（CR）或CR伴不完全血液学恢复（CRi），则继续该治疗。如果患者发生疾病进展或对治疗不耐受，则在ENA基础上联用阿扎胞苷（AZA），继续治疗4个周期（图1）。

图1

患者基线特征如下（表1）。

表1

II期中纳入60例患者接受ENA单药治疗，总缓解率为48%，包括CR、CRi和CR伴部分血液学恢复（CRh）。其中17例患者发生疾病进展或不耐受并入组1b期，在ENA基础上联用AZA治疗4个周期。这17例患者中7例患者（41%，95%CI 18-67）接受ENA+AZA治疗后达到CR/CRi（表2）。

表2

ENA单药治疗的中位总生存期为17.1个月（中位随访时间为36.1个月，95%CI 11.0-44.2）；ENA+AZA治疗的中位总生存期为12.5个月（95%CI 4.5-未达到[NR]）（图2）。

图2

ENA单药治疗的中位缓解持续时间为11.1个月（95%CI 5.6-41.4）；ENA+AZA治疗的中位缓解持续时间为14.6个月（95%CI 0.5-NR）（图3）。

图3

ENA单药治疗最常见的任何级别不良事件（AE）为恶心、贫血和低钾血症；ENA+AZA治疗最常见的任何级别AE为贫血、呕吐、恶心（表3）。

表3

研究发现有一小部分患者存在TP53突变，但TP53突变的存在未影响缓解率。尽管TP53突变患者数量较少，不足以证实这一点，但这种风险适应方法可使TP53突变AML患者产生缓解（表4）。

表4

总的来说，我们发现风险适应方法似乎确实有效，至少是安全和可耐受的。在ENA的基础上联用AZA的风险适应方法可以成为减轻AZA毒性的一种手段。

医脉通：您认为未来AML靶向治疗的方向是什么？

Sheng Cai 教授：AML靶向治疗的未来方向将依赖于合理的联合治疗（含维奈克拉和去甲基化药物方案），特别是可耐受且不会使患者易患重度血细胞减少症的三药联合治疗。因此我认为以去甲基化药物联合维奈克拉为基础的三药联合治疗是AML靶向治疗的未来。

参考来源

Eytan Stein, Sheng F Cai, Ying Huang, et al. A Risk-Adapted Study to Assess the Efficacy of Enasidenib and Subsequent Response-Driven Addition of Azacitidine for Newly Diagnosed IDH2-Mutant AML Patients: 3-Year Follow-up. 2022 ASH. Abstract#834.