作者简介：

张宇清教授

中国医学科学院阜外医院
新版中国高血压指南总执笔，中国高血压联盟常务理事、副秘书长
《中华高血压杂志》、《中国医学前沿杂志》、JACC中文版杂志编委

林莹

中国医学科学院阜外医院 心内科 研究生

在当代高血压药物治疗的探索过程中，降压药物的开发从早期的神经节阻断剂、血管扩张剂，到后来开发的利尿剂、β受体阻滞剂，直到最新的针对肾素血管紧张素系统（RAS）的抑制剂，可以说不下十几种类型的降压药物在临床实践中曾经或正在使用。

随着推陈出新的进程以及与传统治疗药物的比较研究不断开展，也经历了大浪淘沙的历程，降压药物发展到今天，最终形成以利尿剂、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）为基础的五大类降压药物为主的降压药物治疗格局。

近年来国内外高血压指南也一致强调，在为高血压患者选择合理的降压药物时，通常从患者的病理生理特点、血压水平、靶器官受损程度、临床合并症以及经济承受能力等方面综合考虑。

降压治疗只是全面心血管风险防控的切入点，通过保护靶器官,最终达到降低并发症的发生死亡的总风险的目的，基于风险和降低并发症的发生风险成为当代降压治疗的主导策略。

虽然降低总体风险在临床工作中短时间难以观察到，但是对每一个独立的高血压患者来说，却是一个如蝴蝶效应般的存在，值得对每一个药物进行审慎的推敲。

在JACC刊发的一篇文章^[1]中，作者从各个方面论证了ACEI和ARB的优劣，对两者治疗机制、降压幅度、靶器官保护、强适应证和经济等方面进行了综合地比较，认为ARB优于ACEI。

但是，仔细阅读文章后不难发现，作者虽然旁征博引，但真正引证高质量的药物之间直接比较的研究少之又少，大量的研究来自于不同时期的汇总分析，而这些汇总分析又由于不同时期的治疗方案存在差异，往往在疗效的评估可比性差，因此不同药物之间的直接比较研究的结果可信程度最高，而这样的研究用于比较ACEI和ARB对于心血管预后终点的话，也只有ONTARGET一项研究最具又说服力。

虽然这项研究入选患者并非都是高血压患者，设计也并非无懈可击，但其结果对高血压治疗药物的选择影响仍然是巨大的。即虽然从心肌梗死、脑卒中和心血管死亡的主要终点方面，ARB和ACEI组间并无明显差异，但是从不同终点事件的影响角度看，两组间比较心肌梗死发生ACEI组少于ARB，而ARB组脑卒中事件少于ACEI，虽然从统计学角度看组间并未达到显著性差异的水平，但似乎又与既往的ACEI可有效减少高血压患者心肌梗死的结果一致。

作者引证心衰事件方面特别引证ALLHAT研究，似乎又要说明ACEI并未与其他药物比较不能减少心力衰竭的发生，殊不知，ALLHAT研究中关于心力衰竭的诊断判定饱受诟病，实为这项研究的软肋，以此说明ACEI的短处，实在是选错了证据。

而即使是药物之间降压疗效和靶器官损害的研究，这类研究实际多如牛毛，选取相关证据可以信手拈来，并非难事。而从临床角度看，比较这两类药物降压强度实在意义有限，因为大部分患者都是联合治疗。

近年来比较这两类药物全因死亡的研究也有数项，但这些研究最多也只能是产生一些提示性信息，而并非结论。

例如，原文中也提出“两者降低心血管事件风险相当”，这一结论主要基于2篇荟萃分析和1篇注册登记研究。

以其中一篇发表于2011年BMJ荟萃分析^[2]为例，该研究单独入选ARB研究（VS 安慰剂/活性药物），并不是严格意义上ARB与ACEI的头对头比较，并在该荟萃分析结论中，也并未能得出 ARB显著降低全因死亡、心血管死亡及心肌梗死风险的结论。

图1 ARB对不同终点事件的影响

而既往发表的一些高质量的荟萃^[3-7]分析证实，与安慰剂相比，ACEI显著降低全因死亡风险。2013年JACC发表了一篇荟萃分析^[8]，针对非心衰的高危人群，将ACEI与ARB分别与安慰剂进行比较，发现ACEI降低全因死亡风险，而ARB未观察到此类效应。

图2 ACEI和ARB对全因死亡的影响

2014年 JAMA发表的一篇荟萃分析^[9]显示，针对糖尿病患者，与安慰剂相比，ACEi显著降低全因死亡、CV死亡及主要CV事件风险

图3 ACEI和ARB对糖尿病患者不同终点事件的影响

而国内学者2016年在AJKD发表的网络荟萃分析^[10]同样显示，对于CKD患者，与安慰剂相比，ACEI可显著降低慢性肾病患者全因死亡风险达13%，与活性对照药物相比，ACEI降低CKD患者的全因死亡风险31%，而ARBs无论是与安慰剂还是与活性对照药相比，则均未观察到类似获益。

图4 ACEI和ARB对CKD患者全因死亡的影响

从全因死亡的角度进行药物的比较，有利于临床实践中进一步优化治疗方案，这也是ACEI和ARB进行比较不可或缺的一面，或者是一种没有办法的办法，目前荟萃分析依然支持ACEI降低全因死亡风险更具优势。

虽然这样的研究并非是来自ACEI和ARB之间直接对照的结果，但多次的荟萃分析也并未能得出相反，即ARB占优的结论，最多如作者所言达到类似或相当。

而在遵从证据优先指导指南制订的原则下，在多项研究中，无论是心肌梗死，还是心力衰竭方面的研究都显示ACEI具有无可撼动的地位的同时，ARB这个在开发之初被寄予取代前者的药物，无论是因为生不逢时，抑或其他什么原因，最终没能证明比ACEI更能减少心脑血管事件，而指南的推荐，也只能遵循这样的原则，即ARB并非是取代ACEI的药物。

综上所述，高血压药物的研发历程总是历经风雨，无论是1990年代的钙通道阻滞剂的增加心血管事件的风波，抑或是本世纪初ARB的导致心肌梗死或肿瘤增加的风波，通过深入分析和探索研究，能够证明这些药物的有效性和安全性。而此次关于ARB取代ACEI的分析文章，也不过是在争议的长河中产生一些涟漪而已，最终也不能改变什么。

参考文献

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[5] Cheng J, Zhang W, Zhang X, et al. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers on all-cause mortality, cardiovascular deaths,and cardiovascular events in patients with diabetes mellitus: a meta-analysis. Semergen, 2014, 40(7):399-400.

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[8] Savarese G,Costanzo P, Cleland JG, et al. A meta-analysis reporting effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers in patients without heart failure. JACC, 2013, 61(2):131-142.

[9] Cheng J, Zhang W, Zhang X, et al. Effect of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin II Receptor Blockers on All-Cause Mortality,Cardiovascular Deaths, and Cardiovascular Events in Patients With DiabetesMellitus: A Meta-analysis. JAMA Intern Med, 2014, 174(5): 773-785.

[10] Xie X, Liu Y, Perkovic V, et al. Renin-Angiotensin System Inhibitors and Kidney and Cardiovascular Outcomes in Patients With CKD: A Bayesian Network Meta-analysis of Randomized Clinical Trials.Am J Kidney Dis, 2016, 67(5):728-741.

转载：请标明“中国循环杂志”

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