医脉通编译，转载请务必注明出处。

NCCN的AML专家组每年聚集一次更新急性髓系白血病（AML）成人患者的诊断和治疗建议。这些建议是基于对最近发表的导致治疗显著改善或出现可能有诊断价值的生物因子新信息的临床试验的综述。最近几年取得的最大进步是APL患者的治疗，它作为理解疾病生物学怎样诱导治疗的典范。（指南全文）

【≥60岁AML患者的治疗】

诱导疗法（二）

医学上健康患者的另一种治疗选择是嘌呤核苷类似物氯法拉滨（目前被FDA批准仅用于复发或难治儿科ALL患者的治疗）。安德森癌症中心的一项大型II期研究中，经常出现附加风险因素的老年患者（n=112；年龄>60岁；中位年龄71岁）接受氯法拉滨（30 mg/m²静脉注射5天）治疗。46%的患者达到CR/CRi，30天死亡率为10%。达到缓解的患者继续接受治疗/4-6周来维持缓解，治疗6个额外疗程。对于整个患者组，中位DFS和OS分别为37周和41周；达到CR的患者中位OS为72周。

来自两项欧洲II期研究的合并分析也评估了一线氯法拉滨（30mg/m²静脉注射5天，4-6疗程）治疗不适合密集化学疗法的老年患者（年龄≥60岁，中位年龄71岁）的疗效，氯法拉滨单药疗法的CR为32%，另外16%的患者达到CRi。30%的患者出现不良风险的细胞遗传学，36%的患者WHO体能状态评分≥2。30天死亡率为18%。所有患者的中位OS为19周；达到CR患者的中位OS为47周。

来自英国国家癌症研究所的一项最新随机试验比较了一线氯法拉滨（20mg/m²静脉注射5天，4个疗程）和低剂量阿糖胞苷（皮下注射20 mg，每天2次，10天/6周，4个疗程）治疗以前未经治疗老年AML和高危MDS患者（n=406，中位年龄74岁）的有效性和安全性。氯法拉滨组的总缓解率（38% vs. 19%；P < 0.0001）和CR率（22% vs. 12%；P = 0.005）显著高于阿糖胞苷组。但是，两组的2年OS率（13% vs. 12%）无差异。30天死亡率（诱导死亡）无显著差别（18% vs. 13%）。与皮下注射阿糖胞苷相比，氯法拉滨疗法导致的3或4级胃肠道毒性和肝脏毒性的发生率显著增加，住院天数和使用抗生素的天数平均数也显著增加。

一些研究评估了氯法拉滨联合皮下注射阿糖胞苷治疗老年AML患者的疗效。在安德森癌症中心的早期研究中，以前未经治疗的老年AML患者（年龄≥60，中位年龄71岁）随机分配接受氯法拉滨单药（n=16；30 mg/m²静脉注射5天）或氯法拉滨联合皮下注射阿糖胞苷（n=54；20 mg/m²皮下注射14天）诱导疗法。

所有患者在诱导期间（通常持续30天）进入层流空气室，抗感染预防法包括抗病毒和抗真菌疗法。患者接受巩固疗法——氯法拉滨3天，加或不加阿糖胞苷7天。这种联合疗法达到的CR率显著高于氯法拉滨单药疗法（63% vs. 31%；P = 0.025），而且诱导死亡率较低（19% vs. 31%；P = NS）。尽管这种联合疗法可改善EFS（中位，7.1个月vs.1.7个月，P = 0.04），但是，与氯法拉滨单药相比，联合疗法的中位OS（11.4个月vs. 5.8个月）无显著差异。

最近，西班牙的一项II期研究评估了氯法拉滨（20mg/m²静脉注射5天）联合阿糖胞苷（20mg/m²皮下注射14天）治疗以前未经治疗的老年AML患者（年龄≥60岁）的疗效。第一疗程未达到缓解的患者可以继续进行一个疗程的治疗；巩固治疗由5天的氯法拉滨（15 mg/m²）和7天的皮下注射阿糖胞苷（20mg/m²）组成，共10个疗程。该研究纳入75名患者。但是，纳入11名患者（中位年龄74岁）之后，由于毒性大和死亡率高而中止研究。4周的死亡率为46%（5名患者），8周的死亡率为73%（8名患者）。

这一试验与早期安德森试验相比预后较差，在一定程度上可解释为这项最新试验患者的年龄较大和合并症频繁，两项研究的监测范围（比如，门诊患者和住院患者）和支持性疗法（比如抗感染疗法和感染监测）也不相同。尽管氯法拉滨联合皮下注射阿糖胞苷疗法似乎有望治疗不适合标准诱导疗法的老年患者，但是仍需要进行严格的监测并采用支持性措施使毒性降至最低。

氯法拉滨单药疗法对比标准诱导疗法治疗老年AML患者的疗效尚不明确。一项ECOG引导的III期试验正在进行中，该试验对比了单药氯法拉滨和阿糖胞苷/柔红霉素诱导疗法治疗>60岁患者的疗效。巩固疗法可能使用持续的氯法拉滨或中剂量阿糖胞苷。

对于不适合接受标准疗法或中剂量疗法（比如氯法拉滨）的患者，可选择低剂量疗法，其中可能包括表观遗传学药物，比如去甲基化药物5-阿扎胞苷和地西他滨（单药或与组蛋白去乙酰化酶抑制剂联合）或低剂量阿糖胞苷。

Fenaux等人进行的一项国际随机III期研究比较了去甲基化药物5-阿扎胞苷和常规护理（最佳支持性疗法，低剂量阿糖胞苷或密集化学疗法）治疗MDS患者（N=358）的疗效。尽管这项研究设计用来评估治疗高危MDS（根据FAB标准）患者的疗效，但是113名患者（32%）达到2008 WHO分类的AML标准，原始细胞百分比为20%-30%。在AML患者亚组中，5-阿扎胞苷较常规护理显著获益，中位OS分别为24.5个月和16个月（[HR]，0.47；95% CI，0.28–0.79；P = 0.005）。2年的OS率分别为50%和16%（P = 0.001）。

另外一种去甲基化药物——地西他滨也曾作为老年AML患者的缓解诱导疗法被评估。一项纳入≥60岁、以前未经治疗的老年患者（N=55，中位年龄74岁）的II期试验中，地西他滨（20 mg/m²，共5天，28天为一疗程）的CR率为24%（包括25名高危细胞遗传学患者中的6名），中位EFS和OS分别为6个月和8个月。

一项早期I期研究评估了不同地西他滨给药方案治疗复发/难治白血病（n=50；诊断为AML的n=37）的疗效。在这项研究中，地西他滨给药剂量分别为5、10、15、20 mg/m²，每周5天，共持续2-4周（比如，10、15或20天）。地西他滨剂量为15mg/m²，给药10天的患者（n=17）达到最高缓解率，ORR为65%，CR率为35%。对于复发/难治AML患者（n=37），所有剂量水平患者的ORR为22%，CR率为14%。

一项非盲随机III期研究比较了地西他滨与医师的选择（低剂量阿糖胞苷或支持性疗法）治疗新诊断AML老年患者（年龄≥65岁）的疗效。根据规定的方案对主要终点（OS）进行最终分析，与医师的选择相比，地西他滨的中位OS在统计学上无显著增加（7.7个月vs. 5 个月；HR, 0.85；95% CI，0.69–1.04；P = 0.108）。随后，通过增加随访时间进行的的OS事后分析显示地西他滨在统计学上的优势相同（HR, 0.82；95% CI, 0.68–0.99；P = 0.037）。地西他滨的CR（包括CRi）率显著较高（18% vs. 8%；P = 0.001）。

地西他滨对比阿糖胞苷，最常见的治疗相关不良反应包括血小板减少症（27% vs. 26%），嗜中性粒细胞减少症（24% vs. 15%），发热性嗜中性粒细胞减少症（21% vs. 15%）和贫血（21% vs. 20%）。地西他滨组和阿糖胞苷组的30天死亡率相似（9% vs. 8%）。阿扎胞苷和地西他滨都已被FDA批准用于MDS患者的治疗。

英国NCRI AML 14试验纳入217名不适合进行低剂量阿糖胞苷（20mg，每天两次，共10天，4-6周为一疗程）皮下注射或羟基脲（用于维持WBC计数<10,000/mcL）化学疗法的老年患者（年龄>60岁；原发性AML，n=129；继发性AML，n=58；高危MDS，n=30）。患者还随机接受ATRA或不接受 ATRA疗法。低剂量阿糖胞苷的CR率为18%（vs. 1%羟基脲），与羟基脲相比，阿糖胞苷对有利或NK-AML患者有良好生存获益。加入ATRA未观察到优势。接受低剂量阿糖胞苷并达到CR的患者中位DFS为8个月。即使使用低剂量疗法，还是有26%的患者发生诱导死亡，不能耐受密集化学疗法的患者总体预后较差。

一项II期研究比较了低剂量阿糖胞苷（20mg，每天两次，共10天）联合氯法拉滨（20mg/m²，共5天）治疗≥60岁且以前未经治疗的AML患者（n=60；中位年龄70岁；范围60-81岁）的疗效。发生缓解的患者接受氯法拉滨联合低剂量阿糖胞苷和地西他滨交替巩固疗法（至17疗程）。对于可评估患者（n=59），CR率为58%，中位RFS为14个月。所有患者的中位OS为12.7个月。8周的诱导死亡率为7%。虽然这种疗法治疗老年AML患者似乎有效，但是作者写道，延长巩固疗法的获益尚不清楚。

专家组将皮下注射阿糖胞苷，5-阿扎胞苷和地西他滨作为低强度治疗选择，去甲氧基柔红霉素联合标准剂量阿糖胞苷作为优于标准剂量阿糖胞苷联合柔红霉素或米托蒽醌的中强度疗法治疗≥60岁的老年AML患者。最佳支持性疗法包括红细胞和血小板输注来缓解贫血和血小板减少症；预防法抗生素和抗真菌药物降低感染风险；羟基脲治疗白细胞增多。

ECOG体能状态评分0-2，有或没有不良特征（比如治疗相关AML/先前的血液血病或不利细胞遗传学或分子标记）的新诊断AML老年患者可以通过以下方案之一进行治疗：临床试验，标准输注阿糖胞苷和蒽环霉素，或低强度疗法（比如皮下注射阿糖胞苷，阿扎胞苷，地西他滨）。输注阿糖胞苷联合蒽环霉素标准诱导疗法可能是适合随后HCT疗法高危患者（有不良预后因素）的治疗选择，而低强度疗法可能更加适用于老年患者或发生严重合并症而不能耐受标准诱导化学疗法的患者。

ECOG体能状态评分>2的患者或发生明显合并症的患者更有可能发生毒性反应，不太可能从标准诱导化学疗法中获益。对于这些患者，专家组认为低强度疗法或最佳支持性疗法比较合理。专家组也鼓励患者参与为这一类患者研究新药的合适的临床试验。

目前，治疗老年AML患者的包含非化学治疗药物的新疗法正在研究中。来那度胺——一种沙利度胺类似物——是一种免疫调节药物，可有效治疗骨髓恶性肿瘤包括MDS。一项I/II期研究评估了5-阿扎胞苷和来那度胺连续疗法治疗以前未经治疗的老年AML患者（n=18）的疗效，结果44%的患者发生CR（包括CRi）。中位缓解持续时间大约为6个月。该研究中，此疗法的最大耐受剂量未达到。最常见的不良反应包括疲劳，注射部位反应，胃肠道反应和发热性嗜中性粒细胞减少症。

一项最新试验评估了5-阿扎胞苷和来那度胺连续疗法治疗以前未经治疗的老年（年龄≥60岁）AML患者（n=45；n=42被评估）的疗效。7名（17%）患者之前诊断为MDS，其中5名患者接受过去甲基化药物治疗MDS（5-阿扎胞苷，n=5；地西他滨，n=1）。ORR为41%，包括19%的患者发生CR，9%的患者发生CRi。中位缓解持续时间为28周，治疗发生缓解的患者中位OS为69周。17%的患者发生早期死亡。所有患者的中位OS为20周。最常见的治疗相关不良反应包括1/2级胃肠道毒性，注射部位反应，疲劳和皮疹/瘙痒；3级不良反应较罕见，没有发生4或5级治疗相关毒性。这一联合疗法需要经更大型的研究进行进一步评估其有效性和安全性。

医脉通编译自：NCCN Guidelines Version 1.2015 Acute Myeloid Leukemia