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Translated and Edited by Ting Feng

噬血细胞综合征又称噬血细胞淋巴组织细胞增生症（HLH），是一种单核巨噬系统过度反应性疾病，以儿童病例报告为多。根据病因分为遗传性（原发性）和获得性（继发性）两类（表1）。获得性HLH者与感染、肿瘤、风湿等相关，多发生于成人，其中恶性肿瘤相关性HLH（MHLH）逐年增加，且其中最多见的就是淋巴瘤相关性噬血细胞综合征（LAHS）。本文综合相关文献，重点介绍肿瘤相关性HLH的临床特征、分类、发病机制、诊断、治疗和预后。

一、分类及临床特征

表1 HLH的分类

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表2 HLH的临床特征

据统计，HLH相关的肿瘤所占比例如下：

表3 HLH相关的肿瘤所占比例

T细胞肿瘤中导致HLH较多见的是外周T细胞淋巴瘤（包括皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤）、皮肤γδ-T细胞淋巴瘤、间变大细胞淋巴瘤，较少见的有淋巴母细胞淋巴瘤；B系肿瘤中最易导致HLH的是DLBCL，尤其是年龄超过60岁的患者。

二、诊断

目前国际上权威和广泛采用的HLH 诊断标准是国际组织细胞协会制定的HLH-2004方案，详见表2。

HLH-2004方案是根据儿童患者的相关数据和儿科专家意见修订的，故对于诊断肿瘤相关性HLH 有局限性。肿瘤相关性HLH 的诊断，除要满足HLH-2004诊断标准外，还需要满足相关肿瘤的诊断依据。

表4 2004年修订的HLH诊断标准

同时要注意：

➤ 如果在就诊时不能证实噬血细胞活性，需进一步搜寻噬血细胞活性的证据。如果骨髓标本不能确定，可能需从其他器官取材。多次骨髓检查对诊断有帮助。

➤ 以下发现为诊断提供支持证据：脑脊液中细胞增多（单核细胞）和（或）蛋白增高；肝活检组织学类似于慢性持续性肝炎。

➤ 其他与诊断有关的临床和实验室检查异常为：精神状态改变、抽搐、颅神经麻痹等、淋巴结增大、黄疸、水肿、皮疹、肝酶异常、低蛋白血症、低钠血症、极低密度脂蛋白升高、高密度脂蛋白降低。

2004版诊断指南中的指标并非都要符合才能进行治疗，因为即使到病程晚期，也并不一定符合上述指标，当临床高度怀疑HLH 时，早期应积极治疗，否则会出现不可逆性器官损伤。HLH 的诊断指南中对HLH的诊断做出明确指导，而对于各类型HLH 的诊断并无详细说明，继发性HLH除掌握HLH的诊断标准外，还应对原发病做出相应的明确诊断。

所有HLH患者均应行外周血涂片、骨髓细胞学检查、骨髓免疫组织化学染色、TCR/IgH基因重排分析；对可疑的淋巴结或者皮肤损伤应行活检；对高度怀疑LAHS患者，可考虑行CT、MRI、PET/CT等检查。

三、治疗

MHLH发展快，预后差，一旦诊断应马上治疗。

有学者根据病情分如下3种情况：

➤ 肿瘤患者尚未治疗就发生HLH，应针对肿瘤治疗，同时治疗可能存在的感染；

➤ 在化疗有效控制肿瘤的过程中出现HLH，且与感染有关，则应考虑停止化疗，联合应用激素、抗感染药物可能有效；

➤ MHLH的病情急性进展时可采用HLH2004方案治疗，病情稳定后，再考虑化疗和骨髓移植。

由于MHLH的治疗缺乏前瞻性研究，其首要治疗是针对HLH、恶性肿瘤，还是针对两者结合治疗尚没有明确的结果，仍需要积极探索更为有效的治疗策略。

主要的治疗药物有糖皮质激素、免疫球蛋白、环孢素A、依托泊苷。

表5

HLH合并中枢神经系统症状的治疗首选地塞米松，因其穿透血脑屏障较醋酸泼尼松好，在中枢神经系统症状再发时，建议联合地塞米松和鞘内注射甲氨蝶呤。

由于应用HLH-94方案在早期治疗和维持治疗交界处容易导致病情复发，组织细胞协会制定了HLH-2004方案。其中环孢素A在治疗前期即使用，而不是治疗8周后（图1）。

图1 HLH-2004方案

8周早期治疗后，所有家族性HLH，或者严重、持续、复发的继发性HLH患者要接受维持治疗。一旦有合适的供者，异基因骨髓移植越早越好。在非家族性HLH的患者，完成早期的８周治疗，达到缓解后可以停止用药。

对于LAHS，可使用CHOP、含有依托泊苷的CHOEP等方案进行化疗，CD20阳性的淋巴瘤亦可选用含有利妥昔单抗的方案治疗，其具体化疗方案应根据淋巴瘤亚型选择。国内研究报道脂质体阿霉素联合依托泊苷和大剂量甲泼尼龙（DEP）方案挽救治疗成人难治性HLH，总反应率为78%，提示DEP方案可能是一种有效的用于成人难治性HLH患者的挽救治疗方案。与NK/T细胞淋巴瘤相关的HLH加用门冬酰胺酶治疗可提高疗效。

另外，对于难以获得完全缓解的LAHS，异基因造血干细胞移植的移植物抗淋巴瘤效应能够克服肿瘤耐药，改善患者的生存。

四、预后

M-HLH在所有HLH 中预后最差，在LAHS中，T/NK细胞淋巴瘤较B系淋巴瘤有更高的并发症发生率和早期死亡率，B系较T/NK系淋巴瘤有较长的总生存期，这可能与利妥昔单抗的使用有关。临床症状严重、T或NK/T细胞淋巴瘤、黄疸、弥散性血管内凝血、治疗反应差均预示不良预后。

参考文献：

[1]肿瘤相关性噬血细胞综合征的诊断及治疗.临床血液学杂志.2016，v.29；No.201（03） 357-362

[2]2012 噬血细胞性淋巴组织细胞增生症诊疗建议.中华儿科杂志.2012.50(11)

[3]A systematic review of malignancy-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis that needs more attentions.Oncotarget 2017 Jul 14