靶向超声造影技术是通过将拥有组织特异性的靶标分子连接到超声造影剂表面，继而使超声造影剂聚集在靶器官或组织处以增强声学信号，实现定性和定量分析活体组织细胞、分子水平的生理及病理变化过程或局部靶向治疗的目的，为疾病的早期诊断和治疗提供新方法。

阜外医院崔永春、吕昀徽等发表综述指出，超声成像在临床诊断中使用频率最高，超声造影剂可以显著增强超声图像的分辨率和对比度，是医学超声的第三次革命。

靶向超声造影剂的出现使分子成像逐步从MRI、CT、PET、血管造影等昂贵或侵入性检查逐渐向价廉、快捷、无创、无辐射相关风险、无已知副作用、很少导致患者不适感的超声分子成像转变，超声分子成像具有低免疫原性、低毒性、无创、器官组织特异性、可重复作用等诸多优点。

靶向使超声造影微泡能够特异性结合并聚集于病灶部位，停留时间长；氟碳气体在水和血液中的溶解度较低，使其在血液中寿命较长，这些优点使靶向微泡聚集于目标组织或器官，降低生物毒性。还可实现药物定点释放、体内运输以及基因转染，增加局部浓度，减少其在非靶组织内聚集的毒性不良反应。

制造靶向造影剂的关键步骤是将配体连于微泡表面，使其具有特异性结合靶器官或靶组织的能力。

选择合适的靶向配体是制备靶向性高、结合力强的靶向超声造影剂的关键。理想的配体应具备以下条件：（1）高表达特异性；（2）高分泌性；（3）非免疫源性；（4）注入体内后高度稳定性；（5）高度耐受血流切应力等。

根据不同疾病表达的受体的特异性，选择的配体也各不相同。目前，国内外对不同心血管疾病特异性表达的受体均有所研究（表 1）。

微泡所能荷载递送的治疗药物和基因种类繁多且领域广泛，可以将药物和基因递送至靶区组织或器官，超声靶向微泡爆破（UTMD）是利用高机械指数的超声照射，使微泡快速膨胀、收缩、破裂，微泡内释放出药物，同时产生的空化效应使血管内皮细胞间隙和细胞膜通透性增大，显著增加了靶组织或器官中基因或药物的局部浓度，有效增强了治疗效果。

靶向造影剂主要分为诊断型、治疗型及多功能靶向造影剂。微泡是一种良好的递送载体，可将生物活性分子（如药物、纳米颗粒、疫苗和治疗性基因）靶向和特异性递送到超声可及的器官或组织中通过特异性反应，实现靶向造影剂基因转染或药物治疗。

血栓性疾病

超声具有无创、便捷、快速的特点，可以靶向显示血栓、释放溶栓药物及监测血栓的溶解情况。

血栓靶向微泡可将溶栓药物直接递送至血栓附近，并通过UTMD使药物发挥作用，是一种全新的革命性的血栓治疗方法。

炎症

在微泡注射进入体内后，中性粒细胞和单核细胞会被激活并吞噬微泡，但微泡的声学特性并不会被破坏。

在心肌缺血中，血管内皮细胞普遍存在炎症反应，缺血再灌注可导致心肌细胞表面的 ICAM-1、选择素等炎症因子的表达明显增加。

使用抗 ICAM-1单抗靶向微泡注入缺血再灌注小鼠体内，可靶向结合到心肌缺血再灌注损伤区域，辅助诊断再灌注晚期的心肌缺血。

动脉粥样硬化

血管内皮细胞损伤出现的炎症反应是动脉粥样硬化病变形成的关键环节。研究发现，ICAM-1 靶向的超声纳米泡造影剂可以反映动脉粥样硬化病变不同阶段的炎症损伤程度，在早期诊断和准确评估动脉粥样硬化病变的炎症损伤程度方面具有一定潜力。

VCAM-1 也是良好的靶点，携带 VCAM-1的靶向微泡在动脉粥样硬化小鼠和人动脉内膜上的信号显著增强，这种微泡可以特异性地激活内皮细胞，实现超声显影，发现早期动脉粥样硬化斑块，从而判断动脉粥样硬化斑块是否稳定。

心肌梗死

靶向超声微泡破坏已被证明可以改善充质干细胞（MSC）归巢，增加缺血心肌中基质细胞衍生因子 1（SDF1）表达，含有 SDF1 的微泡联合 UTMD 技术治疗急性心肌梗死大鼠，证明该方法可趋化干细胞，增加血管密度。

靶向超声介导基因转染心肌组织可以避免直接注射法带来的有创性和现有载体的局限性，使心肌中有关血管生长因子基因高效表达，促进缺血心肌血管的新生。

研究发现，利用靶向超声造影技术向缺血心肌输送脯氨酰羟化酶 2（PHD2）短发夹 RNA（shRNA）修饰的骨髓间充质干细胞（BMC），可改善心肌毛细血管通透性，改变缺血心肌局部微环境，促进干细胞归巢。

携带半乳糖凝集素 -7（galectin-7）小干扰 RNA（siRNA）的微泡用于治疗急性心肌梗死大鼠，增强了 BMC 归巢能力，改善了心肌微环境。

心脏移植急性排斥反应

心脏移植技术的不断完善和免疫抑制剂的开发应用使得心脏移植逐渐成为治疗终末期心衰的有效方法。然而，心脏移植过程中易引发急性排斥反应，导致患者死亡。

近年研究发现，将 UTMD联合心肌超声成像可以定量评估急性排斥反应的程度。

王卓等使用了 ICAM-1 修饰微泡，该微泡能够特异性聚集在心脏移植后的急性排斥反应发生区域，同时使用 UTMD 产生声孔效应，使 siRNA 直接进入细胞内，从而提升 siRNA 转染率，有效地抑制急性排斥反应。

还有研究发现，细胞亲和性靶向微泡和抗 ICAM-1 抗体靶向脂质微泡，能够从细胞和分子水平检测心脏移植后急性排斥反应的病理和代谢改变，为诊断心脏移植后急性排斥反应提供了新方法。

在着眼于靶向超声造影技术的临床应用前景的同时，还需要进一步解决一些困难：

（1）目前多数开展的实验为动物实验。考虑到人类环境的复杂性和异质性，UTMD 的应用仍需要进一步的临床试验。

（2）不同部位或器官影响了治疗方案的选择，因此，考虑器官的免疫异质性和个体遗传背景，选择匹配良好的微泡是UTMD 治疗策略不可忽视的一部分。

（3）目前市售的微泡仅用于增强成像，与药物、基因和疫苗结合的新型微泡需要优化和适应，以供将来临床应用。

（4）需要继续研究 UTMD 的最佳参数。治疗效果不仅与超声参数如频率、力学指标、照射时间有关，还与微泡剂量、环境温度、空气湿度、组织类型等非超声因素有关。适当的微泡类型和声学参数是治疗方案的关键部分。

来源：吕昀徽，等. 靶向超声造影技术及其在心血管疾病中的应用.中国循环杂志, 2023, 38: 781-7786. DOI: 10.3969/j.issn.1000-3614.2023.07.016.【长按或扫描二维码可见原文】

转载： 请标明“中国循环杂志”

关于非法网站冒用我刊名义进行征稿的特别提醒

近期我们发现一些网站冒用“中国循环杂志”名义征稿，并承诺“职称论文权威快速发表”。

我刊郑重提醒各位作者，向《中国循环杂志》投稿，一定要登录中国循环杂志官方网站：

http://www.chinacirculation.org

进入“作者投稿”，在“作者投稿管理平台”中投稿。

本刊联系电话：010-68331974

订阅点击：

http://chinacirculation.org/WX/home/zxdy