作者：Pim Cuijpers（阿姆斯特丹自由大学）

一项近期发表于World Psychiatry.的文章中，McIntyre等围绕“难治性抑郁”（TRD）的定义、患病率、检测、管理等进行了精彩的概述。

然而，本文作者认为，TRD的概念建立在没有正确理解抑郁症治疗效果的基础上，将研究重点放在抑郁症的序贯治疗上会好得多。此外，针对TRD的文献过于侧重药物治疗，忽视了其他一些好的干预措施。

阈值意义存疑

TRD通常定义为：在治疗充分且依从性良好的情况下，对至少两种抗抑郁药治疗反应不佳。这一概念的第一个重大问题在于，它在很大程度上基于对抑郁症治疗效果的错误理解。我们需要认识到，一方面，很多抑郁患者不治疗也能自己恢复；另一方面，当前抗抑郁治疗的有效率不高。

例如我们发现，接受心理治疗的抑郁患者中有41%达到有效标准（定义为症状减轻50%），安慰剂组为31%。如果我们假设，下一轮治疗拥有与上一轮相同的效果，那么理论上每位抑郁患者平均需要2.5轮治疗才能让所有患者都达到治疗有效。事实上，如果患者既往接受过治疗，则后续治疗的有效率会下降，所以实际数字会大于2.5。治愈率（心理治疗26%，安慰剂17%）比有效率还低，让所有患者都实现治愈所需要的治疗次数会高于3。此外，很多有效或治愈的患者即便用的是安慰剂，也能实现有效或治愈。

以上都意味着，TRD仅仅是当前治疗手段效果有限的必然结果，更接近一个数学概念而非医学概念。TRD的定义看上去有一个阈值（如，至少两轮治疗失败），但实则相当于没有阈值；下一轮治疗有效的患者数量有限，正如第一轮治疗有效的患者数量有限。换言之，只有当治疗手段拥有很理想的、远优于安慰剂的疗效时，这样的阈值或许才有意义。

未考虑心理治疗

TRD研究另一个重大的问题在于，几乎完全没有考虑心理治疗。

一项系统综述中，研究者从既往文献中收集了共计148种不同的TRD定义；全部定义均包括至少一轮失败的抗抑郁药治疗，但仅仅有6个定义（4%）包括一轮失败的心理治疗。事实上，心理治疗不仅在短期内与抗抑郁药一样有效，长期还可能更有效，而药物联合心理治疗的疗效也显著优于单用其中一种。此外，几乎所有抑郁症指南均推荐心理治疗作为与药物治疗并列的抑郁症一线治疗。上述现象意味着，大量符合TRD定义的患者并没有接受到真正最佳的治疗。

一些证据表明，药物治疗与心理治疗彼此独立，且效果可以叠加，不会相互干扰；还有一些证据显示，先前使用过抗抑郁药会导致另一种抗抑郁药的有效率更低。这使得我们更难以理解，为什么过去的TRD定义总是不包括心理治疗。它进一步表明这一领域是存在偏倚的；很多TRD患者未必真正难治，只是此前治疗没有到位。

患者需要序贯治疗，而不是标签

抑郁症有很多药物、心理及其他治疗手段，疗效相似但都比较有限。与此同时，我们对于谁会从哪种治疗中获益几乎一无所知；关于第一轮应该给患者提供什么治疗，我们也不清楚，这无疑需要研究。

然而，我们还需要对序贯治疗进行研究：如果患者对第一种治疗反应不佳，接下来应该提供什么治疗；如果第二轮治疗效果也不好，那么第三种和第四种治疗应该用什么。尽管TRD的概念有待商榷，但针对TRD干预措施的研究是非常有必要的。

综上，我们或许可以说，我们应该放弃TRD这个概念，并转向序贯治疗研究。除药物治疗外，探讨抑郁症序贯心理治疗的研究很少。尽管目前已有近1,000项关于此类治疗的随机对照研究，但如果第一轮心理治疗效果不好，接下来该使用哪种治疗，我们几乎一无所知。联合治疗同样如此：尽管大量研究表明联合治疗比单用药物或心理治疗更有效，但如果联合治疗效果不好，我们究竟应该调整抗抑郁药，调整心理治疗，还是两者都调整，我们也搞不清楚。这些都是患者更需要的。

文献索引：Cuijpers P. From treatment resistance to sequential treatments of depression. World Psychiatry. 2023 Oct;22(3):418-419. doi: 10.1002/wps.21138. PMID: 37713563; PMCID: PMC10503904.