2022年刚刚过去，而在这一年中，免疫球蛋白A（IgA）肾病、狼疮性肾炎（LN）在治疗方面都有了重大进展。尤其是微小病变肾病（MCD）领域，发现了潜在新型生物标志物，或对MCD乃至其他免疫介导的肾小球肾炎的诊断、治疗和预后产生巨大影响。

2023年2月，nature review of nephrology杂志刊登了美国学者对上述内容的年度总结，共有5个进展热点值得关注。本文结合我国相关新药上市情况和临床研究进展，对该综述进行解读，供读者参考。

进展1：IgA肾病患者应减量使用糖皮质激素

由于疗效不稳定和安全性问题，糖皮质激素在IgA肾病患者中的应用一直存在争议。

2022年，TESTING研究证实，与全剂量糖皮质激素相比，IgA肾病患者应接受减量糖皮质激素的治疗。研究共纳入了503例确诊为IgA肾病的患者，入组时患者平均24h尿蛋白量为2.46g/d，平均估算肾小球滤过率（eGFR）为61.5ml/min/1.73㎡。值得注意的是，该研究中75%的患者来源于中国。受试者被随机分为甲泼尼龙组和安慰剂组，甲泼尼龙组患者初始剂量为0.6~0.8mg/kg/d，最大剂量为48mg/d，每月减少4mg/d，并使用抗生素预防肺炎。平均随访4.2年后发现，甲泼尼龙组中，28.8%的患者发生了肾脏复合事件（eGFR下降40%、肾衰竭或因肾病死亡），而安慰剂组则为43.1%。与安慰剂组相比，甲泼尼龙组患者发生肾功能下降的风险减少47%（HR=0.53 [95%CI0.39-0.72], P <0.001），足量甲泼尼龙治疗方案可以减少42%肾功能下降的风险（HR=0.58，95% CI，0.41-0.81），而减量甲泼尼龙（0.4mg/kg/d，最大32mg/d）方案治疗可以减少73%的风险（HR=0.27；95%CI，0.11-0.65）。有趣的是，与足量甲泼尼龙组相比，减量甲泼尼龙组的严重不良反应显著减少（10.9% vs 2.8%）。

TESTING研究对IgA肾病激素规范化治疗做出了巨大贡献，为KDIGO国际肾小球肾炎的指南修订提供了坚实循证医学证据。该研究再一次证明，通过改变IgA肾病的激素治疗方案，可以在不降低糖皮质激素疗效的同时，避免药物相关不良反应，有助于患者预后¹。

进展2：NEFECON治疗IgA肾病显著减少蛋白尿，延缓eGFR下降

一系列研究表明，肠道黏膜免疫是IgA肾病发生的重要源头。正常情况下，半乳糖缺陷型IgA1（GD-IgA1）主要产生于回肠末端的派尔集合淋巴结，可直接分泌到肠道，只有少量进入体循环。然而，对于IgA肾病患者而言，大量GD-IgA1会误入体循环，是IgA肾病发生的重要原因。NEFECON（靶向迟释布地奈德胶囊）是一种理想的靶向治疗药物，可以使布地奈德精准释放于回肠末端，减少GD-IgA1的产生，进而在发病机制上游阶段治疗 IgA 肾病¹。

NeflgArd研究评估了NEFECON对IgA肾病患者的有效性与安全性。入组患者为经活检确诊为IgA肾病患者，同时eGFR≥35ml/min/1.73㎡，蛋白尿≥1g/d或尿蛋白肌酐比（UPCR）≥0.8g/g，所有患者接受最大剂量的肾素血管紧张素抑制剂（RASi）治疗。9个月后，与安慰剂相比，NEFECON 16 mg每日给药一次可显著降低患者UPCR或蛋白尿水平。9个月时，NEFECON组（n=97）患者的蛋白尿水平较基线降低34%，而安慰剂组（n=102）则降低5%，两组之间的UPCR降低差异为31%(95% CI，16%~42%；p=0.0001)。同时NEFECON组患者的eGFR下降速率降低（NEFECON组eGFR下降了0.17ml/min/1.73㎡，而安慰剂组下降了4.04 ml/min/1.73㎡）。值得注意的是，NEFECON组患者的不良事件发生风险较低，感染风险也未显著增加¹。

此前，NEFECON已经被美国食品药品监督管理局批准上市，成为全球首个获得IgA肾病适应证的治疗药物¹。2022年7月15日，NEFECON也在欧盟上市（链接：Nefecon再获EMA认可，IgA肾病对因治疗未来可期）。同年12月26日，中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）通过官网公示，靶向迟释布地奈德胶囊已纳入优先审评品种名单，拟定适应症为具有进展风险的原发性IgA肾病成人患者²。

进展3：Anifrolumab治疗或有益于LN

超过80%的LN患者存在高I型干扰素基因特征(High type I interferon gene signatures，IFNGS)，在活动性LN中更为明显。Anifrolumab是一种全人单克隆抗体，与I型干扰素受体亚基1结合，阻断包括IFN-α、IFN-β和IFN-ω在内的所有I型干扰素的活性。理论上，Anifrolumab可以有效治疗活动性LN¹。

TULIP-LN是一项为期2年的2期、随机、安慰剂对照研究。研究入组标准为18~70岁、经肾活检确认为II类或IV类LN，UPCR＞1mg/mg，eGFR≥35ml/min/1.73㎡，符合美国风湿病学会1997年11项分类标准中的至少4条。入组患者按照1:1:1的比例进行随机分组：1）Anifrolumab基本方案组（300mg）；2）Anifrolumab强化方案组（前3剂900mg，此后接受300mg/剂的治疗）；3）安慰剂组，所有患者均接受糖皮质激素和霉酚酸酯（MMF）治疗。研究主要终点为患者的24h尿蛋白肌酐比（UPCR）在52周的变化。在第52周时，与安慰剂组相比，Anifrolumab联合组（基本方案+强化方案）患者的24h UPCR无显著差异（69% vs. 70%；P = 0.905），然而，在Anifrolumab组中接受强化方案的患者中，有更多的患者（45.5% vs. 31.1%）达到了完全肾脏缓解（定义：24h UPCR≤0.7mg/mg，eGFR≥60ml/min/1.73㎡或与基线相比下降率＜20%；此外，并未停用Anifrolumab或使用其他限制药品）。与安慰剂组相比，Anifrolumab基本方案组有较少患者达到了完全肾脏缓解（16.3% vs 31.1%）。药理学分析表明，强化治疗方案的疗效优于基础治疗方案的原因与剂量相关，或许Anifrolumab的最佳有效剂量与强化治疗方案一致。在不良事件方面，与安慰剂组相比，Anifrolumab组出现带状疱疹的风险更高，而其他不良事件无显著差异¹。

虽然Anifrolumab对LN的作用还有待进一步研究，但是，本次研究对Anifrolumab的剂量选择以及未来的研究设计提供了较大帮助¹。此外，21年有报道称CDE已经通过了Anifrolumab临床试验申请获得默示许可，拟开发用于中度至重度活动性的系统性红斑狼疮³。

进展4：部分LN患者维持性免疫治疗的最佳停药时间或为2年

LN是一种复发性疾病，在长期临床实践中，即便LN患者达到了肾脏完全缓解，症状逐渐消失后，也依然会接受数年的糖皮质激素治疗，即维持性免疫治疗（IST）。然而，IST的最佳停药时机却仍充满争议。

WIN-Lupus研究是一项多中心临床研究，旨在评估增生性LN患者的IST最佳停药时间。纳入标准包括：①年龄≥18岁；②已接受维持性免疫抑制治疗2~3年；③使用硫酸羟氯喹；④稳定缓解时间≥12月。研究共纳入96例LN患者，按照1:1随机分为停药组（继续接受免疫抑制治疗3个月以上）和继续免疫治疗（继续接受免疫抑制治疗2年以上）组。继续免疫治疗组和停药组中增殖性LN复发率分别为10.4%和25%（差异 14.8%，95%CI [-1.9 ; 31.5]），复发率未达到非劣效性，两组复发时间无差异。在SLE症状方面，两组患者没有显著差异（P= 0.034），即停药组未达到非劣效性终点。此外，继续免疫治疗组和停药组在死亡（继续免疫抑制治疗组：n = 0 ；停药组：n = 0）、严重肾脏相关不良事件（n = 14；n = 17）、感染（n = 19 ；n = 14）方面没有显著差异；在糖皮质激素用量、肌酐水平方面，两组患者之间也没有显著差异。值得注意的是，与继续免疫治疗组相比，继续免疫抑制治疗组发生严重SLE恶化（肾/肾外）的频率较低（5/40 vs 14/44；P=0.035）。不过该研究入组量少，且随访时间较短，因此很难就最佳IST停药时间下定相关结论。研究人员指出，在24个月停药组的患者中，也有许多患者未复发LN，或许下一步的研究重点应为确定复发风险低的LN患者，并实施个体化、安全的停药方案¹。

进展5：ANeA或为MCD诊断、治疗的革命性发现

MCD的病理学基础为肾小球滤过屏障的破坏与裂孔膜结构的丧失。有学者发现，在啮齿动物MCD模型中，抗肾病蛋白抗体（anti-nephrin autoantibodies：ANeA）呈阳性，且B细胞靶向治疗有较好疗效可能与ANeA相关。

在一项纳入62例经活检确诊的儿童与成人MCD患者的研究中，29%患者的ANeA检测呈阳性结果。而在抗磷脂酶A2受体（PLA2R）抗体为阳性的对照组中，仅有2%的患者ANeA检查为阳性。此外，循环ANeA的存在与足细胞中肾素共定位的点状IgG染色呈正相关。对已进展为终末期肾脏病的激素依赖型儿童MCD患者而言，在患者肾移植后，依然出现大量蛋白尿，且与移植前高滴度ANeA水平相关。更有趣的是，若MCD症状缓解，则ANeA水平逐渐降低或消失¹。

这一发现会对MCD的诊断、治疗产生巨大影响。如同2009年在膜性肾病患者中发现抗PLA2R抗体一样，这种新发现的抗体或为部分MCD患者的特有抗体，可以对MCD患者进行分类。在MCD治疗中，ANeA或可反映治疗的有效性。当然，这些想法要在未来进行进一步研究，方可用于临床实践。简而言之，ANeA或为MCD的独特生物标志物，其用途需要进一步探索¹。

在过去的这一年里，IgA肾病和LN的免疫调节疗法仍是肾小球肾炎领域的研究重点。IgA肾病相关药物，NEFECON获得多国批准；LN研究虽然未达到其主要终点，但相关发现却为未来的研究设计和治疗策略提供了见解。最后ANeA抗体的发现会改变人们对MCD发病机制的认识，从而改善MCD的诊断和治疗模式，造福患者。

参考文献1. Jalal A, Li T. The evolving landscape of immune-mediated glomerular diseases. Nat Rev Nephrol. 2023 Feb;19(2):81-82.2.国家药品监督管理局药品审评中心.优先审评公示名单.Link：https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/2f78f372d351c6851af7431c7710a7313.智通财经网.阿斯利康（AZN.US）红斑狼疮新药anifrolumab在华获批临床.腾讯网. Link:https://new.qq.com/rain/a/20210225A066JD00