2022年12月10-13日，第64届美国血液学协会（ASH）年会将盛大召开。ASH年会上将公布多项吉瑞替尼在急性髓系白血病（AML）领域的重要研究进展，其中吉瑞替尼在AML移植后维持治疗中展现出良好应用前景。本期，邀请四川省人民医院李成龙教授分享一例FLT3突变复发/难治性急性髓系白血病（R/R AML）患者的治疗经过，并特邀四川省人民医院黄晓兵教授对此病例进行点评，希望能带给大家一些启示！

病例简介

基本信息

患者，男，33岁。以“乏力10余天，发热、胸闷、肛周疼痛3天”为主诉就诊。

现病史：入院前10余天无明显诱因出现乏力、精神不佳，未予重视。3天前患者突发发热、胸闷、气紧，伴肛周疼痛，体温38.2℃，查血常规示WBC 112×10⁹/L，HGB 50g/L，PLT 54×10⁹/L，予以输红细胞、头孢曲松抗感染后（其他治疗不详），患者于四川省人民医院就医，体格检查示体温38.4℃，心率117次/分，呼吸22次/分，贫血貌，肘膝位肛诊12点方向可触及明显压痛，查血常规示WBC 87.74×10⁹/L，HGB 51g/L，PLT 85×10⁹/L，幼稚样细胞率87%，诊断为急性白血病合并肛周脓肿，予抗感染、降白细胞、输血、水化等治疗后肛周疼痛好转，体温、心率下降。

既往史：既往因腹部外伤有手术史（具体不详）。

辅助检查

·血常规：WBC 39.95×10⁹/L，HGB 73g/L，PLT 62×10⁹/L

·骨髓细胞形态学：原始粒细胞69.5%，幼稚单核细胞2.5%，符合AML-M2a

·流式细胞学：异常免疫表型髓系原始幼稚细胞78.8%，表达CD34，CD117，CD13，CD33，部分表达CD2，CD7，符合AML

病例诊断

AML合并肛周脓肿

治疗经过

诱导化疗后未缓解

2021年9月7日开始予IA方案（去甲氧柔红霉素+阿糖胞苷）诱导化疗，同时继续抗感染、保肝、护胃、止吐等处理。

·血常规：WBC 0.61×10⁹/L，HGB 60g/L，PLT 22×10⁹/L

·骨髓细胞形态学：取材欠佳（稀释），原始粒细胞2%

·流式细胞学：异常免疫表型髓系原始幼稚细胞4.8%，表达CD34、CD33、CD13、CD117、HLA-DR，部分表达CD7

·基因突变：FLT3-ITD突变比例39.06%

·染色体：46，XY[20]

9月16日原始细胞比例下降，暂未追加化疗药物，查血常规示WBC 0.68×10⁹/L，HGB 70g/L，PLT 159×10⁹/L，继续现有效抗感染方案，加用伏立康唑预防真菌，白介素-11升血小板，积极成分输血支持，患者已脱离输血且无新发感染表现，因个人原因于9月30日出院。

10月15日再次入院。

·血常规：WBC 6.87×10⁹/L，HGB 71g/L，PLT 54×10⁹/L，原始幼稚细胞52%

·骨髓细胞形态学：原始粒细胞70%，幼稚单核细胞2%

·流式细胞学：异常免疫表型髓系原始幼稚细胞69.7%，表达CD33、CD13、CD117、HLA-DR，部分表达CD34、CD7

·基因突变：FLT3-ITD突变比例36.719%

经含吉瑞替尼方案治疗后达完全缓解（CR）

10月20日开始予吉瑞替尼+阿扎胞苷+维奈克拉再诱导化疗，哌拉西林他唑巴坦治疗肛周脓肿，伏立康唑预防真菌感染及提升血药浓度，未发生严重出血、院内感染事件。11月2日复查骨髓：

·骨髓细胞形态学：有核细胞增生减低，原始粒细胞0.5%

·流式细胞学：异常免疫表型髓系原始幼稚细胞0.23%，表达CD34、CD13、CD117，部分表达HLA-DR、CD33

11月22日再次复查骨髓：

·骨髓细胞形态学：取材稀释，未见原始粒细胞

·流式细胞学：异常免疫表型髓系原始幼稚细胞0.1%，表达CD34、CD13、CD117、HLA-DR、CD33，部分表达CD56

移植后达CR和微小残留病（MRD）阴性

患者准备行HLA半相合造血干细胞移植，脱离输血后，出院筹备经费，本拟继续使用吉瑞替尼，因经济原因停用。

12月5日因发热伴肛周疼痛再入院，继续哌拉西林他唑巴坦抗细菌，伏立康唑预防真菌。

·血常规：WBC 0.72×10⁹/L，HGB 49g/L，PLT 38×10⁹/L

·骨髓细胞形态学：有核细胞增生减低，原始粒细胞2%

·流式细胞学：异常免疫表型髓系原始幼稚细胞1.99%，表达CD34、CD13、CD117、HLA-DR、CD33

经治疗后肛周疼痛明显好转，体温正常，进入层流仓预处理化疗，肛周情况稳定，未发生严重出血及院内感染事件，移植后+10天粒细胞植活，+9天血小板植活，无严重并发症，顺利出院。患者移植后供者细胞占99.66%，表现为完全嵌合状态，移植后1月复查骨髓：

·骨髓细胞形态学：粒红两系增生活跃，原始粒细胞0.5%

·流式细胞学：未见异常免疫表型髓系原始幼稚细胞（<10^-4）

·基因突变：FLT3-ITD突变比例0.000%

吉瑞替尼维持治疗持续CR和MRD阴性

启动吉瑞替尼维持治疗，移植后2月复查骨髓：

·骨髓细胞形态学：粒红两系增生活跃，原始粒细胞1%

·流式细胞学：未见异常免疫表型髓系原始幼稚细胞（<10^-4）

·基因突变：FLT3-ITD突变比例0.000%

应患者要求，吉瑞替尼维持治疗剂量调整为40mg qd，环孢素逐渐减量至停药，移植后3月复查骨髓：

·骨髓细胞形态学：粒红两系增生活跃伴嗜酸性粒细胞增高5.5%，原始粒细胞0%

·流式细胞学：未见异常免疫表型髓系原始幼稚细胞（<10^-4）

·基因突变：FLT3-ITD结果未出（因疫情原因送上海样本滞留）

移植100天后出现皮肤广泛充血性皮疹伴转氨酶升高，考虑急性移植物抗宿主病（GVHD），加用环孢素+泼尼松抗GVHD后皮疹稳定，逐渐减量，继续口服吉瑞替尼40mg qd维持。

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李成龙教授

四川省人民医院血液内科主治医师，临床医学博士

四川省医学会器官移植专委会委员

四川省医学会血液学专委会造血干细胞移植专业学组委员

四川省抗癌协会淋巴瘤专委会委员

四川省妇幼保健协会脐带血应用专委会委员

对血液系统疾病有丰富的临床诊治经验，尤其擅长造血干细胞移植

主持省级、厅级、院级课题多项，以第一作者或通讯作者身份发表SCI论文数篇

病例点评

异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是AML患者的一种潜在治疗方法，然而FLT3突变AML在allo-HSCT治疗2年后的复发率达30%¹。移植后维持治疗，既能增强移植物抗白血病效应，又能在移植后直接发挥抗肿瘤活性，是降低疾病复发风险的一种很有前途的治疗策略²。而且研究表明，移植后维持治疗可不在额外增加医疗资源使用的情况下，显著降低临床不良事件的发生风险，其中以FLT3抑制剂维持治疗的效果最为显著，接受维持治疗（FLT3抑制剂或其他维持疗法）较未接受维持治疗在OS上获益更显著¹。

本月将召开的2022ASH年会上将公布移植后吉瑞替尼维持治疗FLT3突变AML患者的最新数据。研究结果显示，移植后吉瑞替尼维持治疗有助于预防移植时MRD阳性患者的移植后复发，移植前吉瑞替尼组有78.6%的患者未达到CR或达到血液学CR但MRD阳性，移植后所有患者均达到血液学CR，且30天内无复发；对比观察组，吉瑞替尼组的无白血病生存期（LFS）（1年LFS率为100% vs 36.4%，p=0.0028）和OS（1年OS率为100% vs 45.5%，p=0.0075）显著更长，并且1年内的复发率显著更低（0% vs 51.5%，p=0.005）³。此外，2022ASH年会上也将公布吉瑞替尼联合阿扎胞苷和维奈克拉治疗FLT3突变R/R AML患者的I/II期研究的更新结果，74%的患者对吉瑞替尼联合阿扎胞苷和维奈克拉治疗有应答，其中4例（21%）达到CR，有应答的患者中6例（43%）达到MRD阴性，7例（50%）清除了FLT3突变，中位随访24.1个月，中位总生存期（OS）为5.8个月，1年OS率为27%，既往未接受过HMA+维奈克拉或吉瑞替尼治疗的患者的结局更优（中位OS：10.5个月 vs 4.8个月；1年OS率：41% vs 11%；P=0.11）⁴。

本病例患者为AML伴有FLT3-ITD突变，诱导化疗后未缓解，经含吉瑞替尼方案治疗后达CR，移植后给予吉瑞替尼维持治疗后达CR和MRD阴性。这是一个含吉瑞替尼方案治疗FLT3-ITD突变R/R AML患者1个疗程即达CR，且移植后吉瑞替尼维持治疗持续MRD阴性的成功病例。近几年，吉瑞替尼等新型靶向治疗药物及新方案在AML治疗中显现出了疗效优势，明显改善了FLT3突变AML患者的缓解情况，有效提高了患者的OS，在移植后FLT3突变AML维持治疗也显示出良好效果，期待未来吉瑞替尼等新型靶向药物的进一步突破。

黄晓兵教授

医学博士，主任医师

电子科技大学附属医院&四川省人民医院血液科主任

电子科技大学医学院内科学教授

美国耶鲁大学癌症中心访问学者

四川省医学会血液学分会副主任委员

四川省医疗卫生与健康促进会副会长

四川省肿瘤学会血液肿瘤委员会副主任委员

四川省血液内科医疗质量控制中心副主任

中国医师协会血液医师分会委员

中国老年医学会血液学分会委员

中国康复医学会血液学分会委员

参考文献：

1.Griffin JD, Song Y, Yang H, et al. Eur J Haematol. 2021 Nov;107(5):553-565.

2.Oran B, de Lima M, Garcia-Manero G, et al. Blood Adv. 2020 Nov 10;4(21):5580-5588.

3.Short N, Dinardo CD, Daver N, et al. Oral on ASH 2022 (831).

4.Terao T, Matsuoka K, Ueda H, et al.Poster on ASH 2022 (1427).