在中低收入国家（LMIC），CAR-T细胞治疗的严重毒性发生率高，尤其是3/4级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）和细胞因子释放综合征（CRS），需要住院治疗和高昂的支持治疗费用是实施CAR-T细胞治疗的障碍。为了解决这些局限性，研究者设计了一种新型人源化CD19 CAR，并在临床前模型和首次人体I期研究中证明了疗效与毒性之间的良好平衡（Dwivedi et al. Mol Cancer Ther. 2021, Karulkar et al. ASH 2022），研究者在正在进行的I/II期研究中量化了该CD19 CAR-T Actalycabtagene autoleucel（Actaly-cel）的医疗资源利用（HCRU）和相关临床管理成本。

研究方法

本研究回顾性分析了2021年6月至2023年7月期间在印度3个中心接受Actaly-cel治疗的R/R B细胞恶性肿瘤患者的HCRU费用。HCRU的关键组成部分见表1，并对患者入组至最后一次随访期间的电子记录进行量化。患者入组后，允许根据研究者的意见接受桥接治疗。使用氟达拉滨+环磷酰胺（FC）方案进行3日淋巴细胞清除化疗（LD）后，患者接受了目标剂量为≥5x10⁶ CAR-T细胞/kg的Actaly-cel（上限共2x10⁹）。患者住院接受至少1周的毒性监测，尤其是CRS、ICANS和血细胞减少。CRS和ICANS的分级采用ASTCT分级系统，血细胞减少的分级采用CTCAE v5。

研究结果

共纳入59例患者，其中47例接受了输注。37例患者（R/R淋巴瘤28例；R/R B-ALL9例）完成28天的输注后评估并进行HCRU分析。中位年龄为37（16-71）岁。中位随访时间为60（21-644）天；分别有19%（7/36）和11%（4/36）的患者完成6个月和12个月的随访。

在接受LD治疗的37例患者中，46%的淋巴瘤患者在门诊接受了LD治疗，78%的B-ALL患者需要住院接受LD治疗。淋巴瘤患者输注Actaly-cel后的中位住院时间为8（范围：7-17）天，B-ALL患者为13（范围：7-19）天。重要的是，没有淋巴瘤患者需要入住ICU，有1例B-ALL患者需要入住ICU以管理不良事件。

在淋巴瘤组中，54%（15/28）的患者发生了1/2级CRS，没有患者发生≥3级CRS。36%（10/28）的患者接受了单剂托珠单抗治疗，4%（1/28）的患者接受了托珠单抗联合糖皮质激素治疗。所有患者均不需要血管升压药支持。

多数B-ALL患者发生了CRS。CRS发生率及严重程度分别为：1级44%，2级11%，3级22%。无4-5级CRS事件发生。11%（1/9）的患者接受了单剂托珠单抗治疗，44%（4/9）的患者接受了托珠单抗联合糖皮质激素治疗。22%的患者需要血管升压药。

所有患者均未发生任何级别的ICANS。

大多数患者（淋巴瘤和B-ALL）出现了血液学毒性（表1），B-ALL队列中3-4级毒性较常见。25%的淋巴瘤和22%的B-ALL患者接受了IVIG治疗。上述毒性的诱发和严重程度不依赖于Actaly-cel的剂量（中位数：9×10⁶；范围：2×10⁶-21×10⁶ CAR-T细胞/kg）。

表1

在300例患者/年的规模下，Actaly-cel在区域分散制造模式下的预计生产成本为每例患者约1.5万美元。在一个学术中心，每位患者用于临床管理的HCRU平均费用（直到最后一次随访）约为4400美元（淋巴瘤患者约4000美元，B-ALL患者约5565美元），有趣的是，这些费用中只有约14%是由住院治疗引起（图1）。

图1

研究结论

Actaly-cel在大剂量范围内有效，无ICANS发生，CRS可控。更重要的是，本研究报告了低HCRU，这是因为患者可以忽略的ICU管理和较短的住院时间，从而确保了Actaly-cel在门诊医疗机构的使用，并最终改善了CD19 CAR-T细胞疗法在资源有限的情况下（如LMIC）的可及性和可行性。