曾经，从一束发霉的稻草到强效灭鼠药，再到蜕变为抗凝药，华法林已成预防脑卒中或其它血栓性疾病的经典。但华法林的诸多局限性，加之时代的变迁和进步，使得达比加群酯等新型非维生素K拮抗类口服抗凝药（NOAC）站在了抗凝治疗的前沿。

临床试验数据是药物临床应用最好的依据。过去一年里，NOAC在不同类型患者中的探索有喜有忧，比如NAVIAGTE ESUS研究中，利伐沙班就不敌阿司匹林，还增加172%的大出血风险；不过RE-SPECT ESUS研究倒显示达比加群酯更“贴心”：与阿司匹林相比，有助于预防致残性脑卒中，且出血风险相似。路漫漫其修远兮，NOAC还需不断探索。

1、NAVIAGTE ESUS：预防来源不明的栓塞性脑卒中复发，利伐沙班落败阿司匹林且出血风险高

来源不明的栓塞性脑卒中（ESUS）这种隐源性脑卒中，具有很高的复发率，然而，目前标准治疗是抗血小板治疗，规范的抗凝治疗尚未建立。用NOAC进行二级预防如何？

NAVIGATE ESUS研究就低剂量利伐沙班和阿司匹林进行了探索，但结果表明，利伐沙班（15 mg,qd）在预防ESUS复发方面并不优于阿司匹林（100 mg,qd），反而会增加172%的大出血风险^[1]。由于出血风险过高，研究提前终止。

图1 利伐沙班组和阿司匹林组在预防来源不明的栓塞性脑卒中复发方面主要疗效和安全性比较

2、RE-SPECT ESUS研究：对于降低来源不明的栓塞性脑卒中，达比加群酯可减少致残性脑卒中复发

相比于NAVIGATE ESUS研究的铩羽而归，RE-SPECT ESUS研究则带来截然不同的消息。

RE-SPECT ESUS研究为一项随机双盲的研究，研究结果显示，与阿司匹林组相比，脑卒中事件再发无显著差异。但对于致残性脑卒中复发方面，达比加群酯优于阿司匹林（0.6% vs 0.9%，P=0.04）。出血风险与阿司匹林组类似。

3、COMMANDER HF研究：低剂量利伐沙班未能改善窦性心律心衰患者预后

心衰与凝血酶相关途径的激活有关，合并房颤的心衰抗凝是常规，窦性心律心衰抗凝能否有获益？COMMANDER HF研究带来了否定答案^[2]。

COMMANDER HF研究是在合并冠心病的窦性心律心衰患者中进行的一项随机双盲研究。

结果显示，规范心衰治疗基础上加用低剂量利伐沙班（2.5 mg，bid），未能降低这些左心室射血分数下降心衰患者的全因死亡、心肌梗死或卒中复合事件发生率（25% vs 26.2%，P=0.27），也未能改善心衰住院。

4、MARINER研究：静脉血栓栓塞症高风险患者出院后服用利伐沙班未改善硬终点

静脉血栓栓塞症（VTE）风险增加的患者院内抗凝已有定论，不过虽然出院后风险依旧会持续6周甚至更长时间，但抗凝治疗却尚存争议。

多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，MARINER研究对此进行了进一步探索^[3]。

结果显示，这类患者出院后服用利伐沙班45天，未改善症状性VTE和VTE相关死亡的复合终点；但在减少非致命性症状性VTE方面优于安慰剂，且出血并发症发生率低。

图1 服用利伐沙班和安慰剂的两组患者出院后45天症状性VTE和VTE相关死亡的发生情况比较

5、GLORIA-AF Ⅱ期研究：亚洲人群应用达比加群酯安全有效

以RE-LY为代表的一系列随机对照临床试验已证明了达比加群酯的安全性和有效性。而近期在第29届长城国际心脏病学会议上发布的GLORIA-AF Ⅱ期亚洲人群亚组分析结果又添新证：亚洲人群应用达比加群酯安全有效。

随着达比加群酯在我国获批上市，这无疑为临床实际应用加了颗“定心丸”。

GLORIA-AF Ⅱ期研究共纳入3070例亚洲患者，占患者总数的20.1%，其中使用达比加群酯治疗的人数为655例。随访2年结果显示，亚洲患者的脑卒中和大出血发生率低，达比加群酯安全有效。

表1 达比加群酯在亚洲人群治疗的临床结果

不过值得注意的是，GLORIA-AF Ⅱ期研究显示，亚洲地区非瓣膜病性房颤患者接受抗凝治疗比例虽有所改善，但也仅为55.2%，与全球其他地区相比，接受阿司匹林等抗血小板药物治疗的比例以及未接受任何抗栓治疗的比例仍较高。房颤患者脑卒中预防的规范化还是个问题。

图1 全球各地区非瓣膜病性房颤患者接受抗栓治疗的情况比较

6、RE-VERSE AD亚组分析：特异性逆转剂为安全使用达比加群酯“保驾护航”

服用抗凝药物的患者发生紧急事件需要手术，怎么处理？之前，RE-VERSE AD试验证明，NOAC特异性逆转剂依达赛珠单抗可数分钟起效，立即、完全和持续地逆转达比加群酯抗凝作用，方便临床医生更好处理紧急情况^[4]。

而RE-VERSE AD亚组分析再次证实，不论患者创伤情况、年龄、合并症、肾脏功能以及血液动力学稳定性如何，依达赛珠单抗均可快速完全、安全地逆转达比加群酯的抗凝作用^[5]。

RE-VERSE AD研究，共入组39个国家173家研究中心的503例应用达比加群酯的患者，其中301例为出现无法控制或危及生命的出血患者（A组），202例为需要介入性手术或紧急手术等临床干预的患者（B组）。

而RE-VERSE AD亚组分析，则主要分析了A、B组中114例创伤患者。其中最常见的是，因摔倒而至头部开放性或闭合性创伤以及骨盆或髋骨骨折。所有患者均静脉给予一剂依达赛珠单抗（5 g）。

结果显示，114例患者均没有再给予依达赛珠单抗而达到100%逆转抗凝作用，且无药物不良事件发生，血栓事件发生率较低，与研究中全队列结果一致。

7、RE-DUAL PCI亚组分析：房颤冠脉介入患者应用达比加群酯+P2Y₁₂抑制剂双联治疗安全有效

对房颤伴冠心病患者行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后，应用NOAC联合抗血小板药物的效果如何？

之前RE-DUAL PCI研究交出了一份满意的答卷：达比加群酯+P2Y₁₂抑制剂双联治疗组的大出血和临床相关非大出血事件发生率显著低于华法林+双抗的三联治疗组；达比加群110 mg和150 mg双联治疗组的主要安全性终点风险分别比华法林三联治疗组降低48%和28%（相对差异），总血栓栓塞事件的发生率相似^[6]。

临床情况是纷繁复杂的，不同情况的患者疗效如何？RE-DUAL PCI研究也进行了不同的亚组分析。

其中一项亚组分析根据患者临床或PCI手术复杂性因素等进行了研究^[7]，还有一项主要针对是否伴有糖尿病有所差异进行了分析^[8]，另外一项就不同体重指数患者进行了分析^[9]。

结果表明，在大出血风险方面，临床或PCI手术复杂性对达比加群酯双联疗法与华法林三联疗法的疗效比较没有显著影响。即不论是否伴有临床或PCI手术复杂因素，其结果都与RE-DUAL PCI的总体结果一致，使用达比加群酯都会获益。

同样在另外两组亚组分析中，不论患者是否合并糖尿病及患者体重指数如何，使用达比加群酯的获益仍然存在。

纸短言长，2017年达比加群酯等NOAC还有很多“故事”，不论如何，NOAC在很多临床情况下越来越有用武之地。

抗凝治疗的新时代已来临。

参考文献：

[1]Hart RG , Sharma M , Mundl H, et al. Rivaroxaban for stroke prevention after embolic stroke of undetermined source[J]. N Engl J Med, 2018, 378(23): 2191-2201.

[2]Zannad F, Anker SD, Byra WM, et al. Rivaroxaban in patients with heart failure, sinus rhythm, and coronary disease[J]. N Engl J Med, 2018, 379(14): 1332-1342.

[3]Spyropoulos AC, Ageno W, Albers GW, et al. Rivaroxaban for thromboprophylaxis after hospitalization for medicalillness[J]. N Engl J Med, 2018, 379(12): 1118-1127.

[4]Pollack CV Jr, Reilly PA,van Ryn J, et al. Idarucizumab for dabigatran reversal - full cohort analysis[J].N Engl J Med, 2017, 377(5): 431-441.

[5] Pollack C, Van RynJ, Reilly P, et al. Trauma victims requiring dabigatran reversal with idarucizumab in REVERSE AD[J]. Eur Heart J, 2018, 39 (Suppl): 826.

[6] Cannon CP, Bhatt DL, Oldgren J, et al. Dual antithrombotic therapy with dabigatran after PCI in atrial fibrillation[J]. N Engl J Med, 2017, 377(16): 1513-1524.

[7] Mauri L, Steg PS, Bhatt DL,et al. The effect of PCI complexity on the efficacy and safety of dabigatran dual therapy vs warfarin triple

therapy in atrial fibrillation: a subgroup analysis from the REDUAL PCI trial [J]. Eur Heart J,2018, 39 (Suppl):653.

[8]Maeng M, Steg PG,Bhatt DL, et al. Dual antithrombotic therapy with dabigatran vs triple therapy with warfarin after PCI in patients with atrial fibrillation and diabetes mellitus (a REDUAL PCI subgroup analysis) [J]. Eur Heart J, 2018, 39(Suppl): 1090-1091.

[9]De Caterina R, Lopez Sendon JL, Mehta S, et al. High body mass index and outcomes of dual antithrombotic therapy with dabigatran and a P2Y₁₂ inhibitor inpatients with atrial fibrillation undergoing PCI: Results from REDUAL PCI[J]. Eur Heart J, 2018, 39 (Suppl):458.

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