《四叶草寻踪》是四叶草论坛系列会议的衍生栏目，致力于追踪BTK抑制剂在不同亚型淋巴瘤中的最新研究进展，并邀请血液学专家深入剖析BTK抑制剂的应用价值与临床潜力。本期邀请到北京协和医院张薇教授和郑州大学第一附属医院李鑫教授为我们揭示原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）治疗的奥秘。

BTK抑制剂有望引领PCNSL治疗新时代

PCNSL是一种较为罕见的侵袭性淋巴结外非霍奇金淋巴瘤亚型，其病变主要发生于大脑、软脑膜、脊髓和眼部，患者预后不良，5年总生存（OS）率仅30.1%¹。基于高剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）的化疗是PCNSL的标准初始诱导方案，与MTX单药治疗相比，联合阿糖胞苷、替莫唑胺等可进一步改善疗效，随后通常进行放疗或自体造血干细胞移植以巩固²。然而，约1/3的PCNSL患者对一线治疗难治，且有一半的初始治疗缓解者可能复发（图1）。此外，HD-MTX联合全脑放疗的治疗方案可能使长期神经毒性风险增加³。

图1 PCNSL的治疗⁴

随着基础与临床研究的不断深入，PCNSL的治疗先后涌现了诸多新型药物，凭借独特作用机制，BTK抑制剂有望引领PCNSL治疗的新时代。

由于存在血脑屏障，PCNSL的治疗倾向于选择脂溶性高、与血浆蛋白结合程度低的小分子药物，这类药物通常具备较好的穿透血脑屏障的能力，从而保证了药物在脑组织中有较高的分布以发挥最大疗效。研究证实，作为小分子靶向药物的BTK抑制剂经蛋白结合率校正后的血脑屏障透过率在30%左右，较高的血脑屏障透过率为其在PCNSL中的应用提供了理论依据⁵。此外，一项关于伊布替尼脑分布的临床前研究显示，血浆和脑中伊布替尼的最大浓度相近，表明BTK抑制剂伊布替尼可在0.29h内快速穿过血脑屏障¹。

伊布替尼单药/联合治疗R/R PCNSL突破不断

一项纳入13例接受伊布替尼单药治疗复发/难治性（R/R）PCNSL患者的I期研究显示，总缓解率（ORR）达到77%，其中完全缓解（CR）率为38%，中位随访时间为479天，中位无进展生存期（PFS）和OS分别为4.6个月和15个月。另一项纳入29例接受单药治疗患者的II期研究显示，中位随访22个月时，ORR达到81%，中位PFS和OS分别为4个月和19.5个月²。BTK抑制剂伊布替尼单药治疗R/R PCNSL展现出高效活性。

在淋巴瘤研究协会（LYSA）和法国眼脑淋巴瘤（LOC）网络开展的II期iLOC研究中，44例R/R PCNSL或R/R原发性玻璃体视网膜淋巴瘤患者接受伊布替尼单药治疗2个月后，27例获得疾病控制，其中10例达到CR，中位随访25.7个月时，中位PFS为4.8个月。超5年更新随访结果显示，10例患者仍存活，其中包括5例长期CR患者，值得一提的是，13例患者的缓解持续时间甚至较接受基于HD-MTX的一线治疗时的持续时间更长（表1）⁶。研究证实伊布替尼单药治疗R/R PCNSL的缓解可能获得长期维持。

表1 伊布替尼治疗较一线治疗缓解持续时间更长患者情况

为了进一步延长疾病控制时间和患者生存，在BTK抑制剂基础上联合免疫化疗为R/R PCNSL的治疗带来了新的方向。利妥昔单抗联合HD-MTX和伊布替尼治疗，ORR达89%，且有50%的患者在随访19.7个月时没有发生疾病进展²。2023年第17届国际恶性淋巴瘤会议（ICML）上还公布了一项伊布替尼联合异环磷酰胺、依托泊苷和利妥昔单抗（IBER）诱导后伊布替尼单药维持治疗R/R PCNSL的II期研究结果，该研究共纳入30例患者，中位随访14.8个月，CR率达到53.3%（16/30），其中15例患者开始了伊布替尼维持治疗，中位PFS为11.5个月，中位OS未达到⁷。

此外，另有一项研究表明，PCNSL患者对伊布替尼治疗的反应发生迅速，在进一步加入化疗方案之前，仅两周的伊布替尼单药治疗就能使缓解率高达83%¹。

BTK抑制剂治疗PCNSL的耐药挑战与应对策略

BTK抑制剂单药和联合治疗在R/R PCNSL中显示出积极的临床疗效和广阔的应用潜力。但随着药物的广泛使用，BTK抑制剂耐药也随之出现。对于伊布替尼，约1/3的患者出现原发性耐药，还有很大一部分患者出现获得性耐药²。

PCNSL的特征是BCR/NF-κB和TLR/NF-κB信号通路的异常激活，MYD88、CD79B或CARD11突变与信号通路的持续激活相关，其中CARD11突变是PCNSL中已知的伊布替尼的主要耐药机制。此外，耐药性还可能通过替代信号通路的激活、肿瘤干细胞和外源性肿瘤微环境而产生（图2）²。

图2 PCNSL中伊布替尼可能的耐药机制

多项研究证实，BTK抑制剂与其他靶向药物联用可能是解决耐药问题的潜在途径，如联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂抑制MYD88的表达、联合核输出蛋白抑制剂逆转耐药或联合BCL2抑制剂等，并可协同为PCNSL患者带来长期生存获益²。

总结

PCNSL靶向治疗的新篇章已然揭开，BTK抑制剂为PCNSL带来了良好治疗选择，以伊布替尼为基础的疗法在R/R PCNSL中展现出高效活性和广阔应用潜力，但其耐药问题仍值得关注，未来需进一步探索明确BTK抑制剂耐药机制，并通过优化治疗方案予以克服，从而为患者带来福音。

专家解密

张薇教授：

过去十年，PCNSL的诊疗策略发生了巨大改变，患者生存获得显著延长。既往PCNSL的诊疗面临如何快速诊断、血脑屏障导致有效药物选择有限以及如何更精准地评估和随访三大痛点，近年来淋巴瘤生物学特征的研究与转化医学的发展有力推动了PCNSL诊疗模式的优化。

PCNSL中80%-90%为活化B细胞（ABC）来源，属于病理基因七分类系统中的MCD亚型，而BTK抑制剂正是MCD亚型中非常关键的靶向治疗药物。目前已上市的BTK抑制剂的血脑屏障透过率约30-50%，在R/R PCNSL中单药有效率达60-80%，优于现有的单一化疗药物或其他靶向药。BTK抑制剂代表药物伊布替尼联合化疗的方案，如TEDDi-R（伊布替尼/替莫唑胺/依托泊苷/脂质体阿霉素/地塞米松/利妥昔单抗）方案或联合R-MTX的方案，可进一步提高患者PFS和OS获益，逐渐成为PCNSL新的标准挽救治疗方案。难以耐受化疗的老年PCNSL患者既往更多给予姑息治疗，随着BTK抑制剂、免疫调节剂、免疫检查点抑制剂的上市，多种非化疗药物的联合治疗为这类frail患者带来了新的希望。

BTK抑制剂单药治疗PCNSL患者的PFS尚不理想，近年来对其耐药机制的研究在基因通路和微环境方面均有深入探讨和进展，未来据此指导BTK抑制剂与其他靶向药物的联合应用有望克服耐药问题并进一步提高疗效，这为PCNSL的个体化治疗提供了有力依据和发展方向。同时，BTK抑制剂用于一线诱导在中国研究者发起的研究中初露锋芒，期待未来在前瞻性随机对照研究中进一步证实其优效性，PCNSL治疗未来可期。

李鑫教授：

大多数PCNSL为特殊部位的弥漫性大B细胞淋巴瘤独特亚型，侵袭性强，患者预后较差，目前主要的治疗方案是以HD-MTX为基础的联合化疗后续加或不加放疗，但该方案存在一定局限性，如部分患者原发耐药、后期复发率高、治疗毒性较大难以耐受等，因此需要开展更多研究和探索。众所周知，PCNSL的治疗药物须通过血脑屏障方能发挥作用，因此小分子靶向药物成为研究的焦点，BTK抑制剂如伊布替尼是其中的重要代表药物。BTK抑制剂已被证实不仅可透过血脑屏障，还能有效抑制PCNSL的生长，多项研究显示，无论是伊布替尼单药治疗还是联合应用均表现出令人惊喜的疗效，提示BTK抑制剂是未来PCNSL治疗的重要研究方向。但该领域仍存在诸多难题亟待解决，如耐药、不良反应管理和优势人群的选择等，为寻求更优解决方案，需进行更多基础研究和临床研究，以期为患者带来更多获益。