2023年度欧洲肿瘤内科年会（ESMO）于10月21日至24日在西班牙马德里举行，四川大学华西医院姜愚教授团队在此次年会上公布了他们的最新研究成果。该研究是关于我国自主研发的新一代微管抑制剂优替德隆单药治疗晚期或转移性软组织肉瘤（STS）的II期临床研究（即HX-SARC02研究）¹。本次研究公布的初步结果显示，优替德隆单药化疗在晚期STS患者中表现出良好的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR），分别达到10%和80%，且安全性良好，提示优替德隆单药化疗在晚期STS中具有出色疗效¹。值此之际，医脉通特邀该研究的主要研究者姜愚教授和刘杰医生，为我们解读HX-SARC02的设计初衷及亮点数据，并结合病例阐述优替德隆在晚期STS中的应用前景。

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晚期STS治疗新探索——优替德隆在晚期或转移性STS患者中的疗效和安全性

研究背景

STS是相对罕见的一类恶性肿瘤，占人类所有恶性肿瘤的0.72%~1.05%，因其病理类型复杂、临床诊治困难、药物选择有限，STS患者预后较差²。STS患者的5年总生存（OS）率约为60%~80%，晚期STS患者的5年OS率仅为13.9%2。化疗是晚期STS的主要治疗手段，目前多柔比星等化疗药物显示出一定的疗效，被广泛应用于晚期STS临床治疗2。然而，单药化疗在晚期STS的疗效依然有限。既往研究表明，除一线化疗药物多柔比星外，其他常用的单药化疗药物，如吉西他滨、达卡巴嗪、艾立布林等的ORR仅为3-8%、3-4%、0-8%³。近年来，研究者们探索了化疗联合方案、多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）等在STS中的应用，使STS的治疗取得一定突破，然而对于已经接受过蒽环类药物和多靶点TKI治疗的晚期STS患者，出现疾病进展（PD）后的治疗选择仍然有限，这是临床治疗晚期STS所面临的挑战。

优替德隆是一种通过基因改造的工程菌生产的埃坡霉素类微管抑制剂，其独特的作用机制能有效避免与传统微管抑制剂的交叉耐药，并且在临床前试验和临床试验中表现出广泛的抗肿瘤活性4-6。为探索蒽环类和TKI经治后的新治疗选择，四川大学华西医院姜愚教授团队设计了HX-SARC02研究，探索优替德隆单药在蒽环类和多靶点TKI经治进展的晚期STS患者中的疗效和安全性。

研究设计

HX-SARC02研究1是一项前瞻性、单臂、II期临床研究，纳入了18岁以上、组织学证实的晚期不可手术的STS患者，且患者既往接受过蒽环类化疗和TKI治疗。入组患者接受优替德隆（30mg/m2，第1～5天，IV）治疗，每21天为1周期，直到出现PD或无法耐受的毒性。主要终点是根据实体瘤疗效评价标准1.1版本（RECIST v1.1）评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括ORR、OS、DCR和安全性。

研究结果

2022年8月19日至2023年3月1日，共入组了10名患者，中位年龄为53岁（范围：36~68岁），70%为女性。入组患者中，7名患者（70%）为平滑肌肉瘤，1名患者（10%）为滑膜肉瘤，1名患者（10%）为去分化脂肪肉瘤（DDLPS），1名患者（10%）为肌纤维母细胞肉瘤，截至2023年4月16日，7名患者仍在接受治疗。既往全身治疗中位次数为2次，中位治疗周期为4个周期（范围：4~7个周期）。目前中位PFS尚未达到，ORR达到10%，DCR达到80%（表1）。

表1 HX-SARC02研究结果

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安全性方面，大多数与治疗相关的不良反应（TRAEs）为1~2级，且可控可逆。≥3级TRAEs包括周围神经病变（1例[10%]）、门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（1例[10%]）和腹泻（1例[10%]）。其中2例患者经历优替德隆相关剂量调整，1例患者停止优替德隆治疗，无治疗相关死亡事件发生。

结论

HX-SARC02研究结果首次证明了优替德隆在蒽环类药物和TKI经治的晚期或转移性STS患者中具有良好的临床疗效。研究结果显示ORR达到10%，DCR达到80%，且安全性良好。优替德隆或可成为晚期STS的化疗新选择。

优替德隆治疗晚期STS实战分享

一、病例信息

患者，女，46岁。2020年7月，因“不明诱因出现左下腹痛”入院治疗。该患者完善相关检查后，进行手术治疗，术后病理提示为DDLPS，FNCLCC分级2级。

术后10个月左右，患者复查发现复发、转移。根据既往病理，给予多柔比星化疗，但在2周期治疗后患者疗效评估为PD。随后患者入组临床试验接受CDK4/6抑制剂治疗二线治疗、以及安罗替尼三线治疗，效果并不理想，均在治疗2个月左右发生PD。患者在晚期四线开始接受艾立布林、艾立布林+特瑞普利单抗以及放疗，虽然过程中最佳疗效为部分缓解（PR），但在维持1年左右的PFS后，患者疾病再次进展。

此时患者后线治疗选择十分有限，遂入组HX-SARC02研究开始接受优替德隆单药治疗。从图1的CT评估我们可以看到，患者接受优替德隆五线治疗后，持续疾病稳定（SD），目前PFS已达8个月余，疾病尚未进展。

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图1 优替德隆治疗期间CT疗效评估

二、诊疗过程总结

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图2 患者诊疗过程

专家点评

优替德隆是我国自主研发的埃坡霉素类国家Ⅰ类创新药。作为一种新型微管抑制剂，优替德隆不仅具备传统微管抑制剂抗肿瘤作用，其独特的作用机制还能有效避免与传统微管抑制剂的交叉耐药。此前优替德隆在乳腺癌领域的晚期适应症已获批，但在STS领域尚未进行相关研究。鉴于此前微管抑制剂在STS中的临床应用，以及在既往研究中优替德隆表现出更广泛、更高的抗肿瘤活性，我们设计了“优替德隆”单药治疗晚期或转移性STS的临床研究方案，旨在探索其在STS中的疗效和安全性，从初步研究结果中看到优替德隆单药治疗ORR达到10%，DCR达到80%，显示出良好的疗效和安全性^1,4-6。

值得注意的是，我们在一例DDLPS患者上进行了单药方案的尝试。DDLPS被认为是对化疗不敏感的肿瘤，晚期DDLPS患者预后较差，后线治疗选择也比较有限。该患者在经历了四次治疗失败后，晚期五线经过8周期优替德隆单药治疗取得了不错的治疗效果，目前持续SD，PFS已维持8个月余。这体现出优替德隆单药在对化疗不敏感的肿瘤进行后线治疗时仍能带来超出预期的PFS，并进一步延长患者的OS。结合HX-SARC02研究的初步结果和该病例诊疗过程，我们可以看到优替德隆在晚期或转移性STS治疗中的潜力。在今后的研究中，我们会扩大病例数，为优替德隆单药治疗晚期STS提供更多的临床依据，并进一步探索以优替德隆为基础的联合方案在晚期STS中的疗效，为将来临床治疗提供更坚实的循证医学证据。

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