阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）是一种慢性、进行性、可危及患者生命健康的罕见疾病，既往我国PNH治疗手段十分有限，相关领域工作者为寻找有效治疗药物进行了不懈探索。不负期待，曙光终现，PNH领域首个针对中国PNH患者的III期临床研究——COMMODORE 3达到共同主要疗效终点，相关结果在2022年美国血液学会（ASH）年会精彩亮相。创新药物可伐利单抗有望为中国PNH患者送来一场“及时雨”，这些成果的取得离不开众多奋斗于PNH药物研发、诊疗前沿阵地“先锋派”学者的默默付出。

对话“先锋”学者，感受领域风采，“先锋论阵·罕卫新程”主题活动于近期成功举行。活动特别邀请众多PNH新药研究“先锋派”专家学者深度剖析我国PNH诊疗现状，回顾总结PNH新药历程及相关进展，并展望我国PNH未来诊疗发展方向。医脉通特别整理活动精彩内容，以飨读者。

论新药“征程”，且看可伐利单抗研发历程及未来布局

罗马非一日建成，可伐利单抗在COMMODORE 3研究中的亮眼表现源于扎实的“基本功”，罗氏血液研发部门总监Anita Appius博士介绍了可伐利单抗的研发之路及相关布局。要点如下：

可伐利单抗是一种新型、靶向C5补体的工程化改造单克隆循环抗体。该药可抑制C5补体裂解，防止攻膜复合物（MAC）的产生。与传统C5补体药物结合表位不同，可伐利单抗具有非常独特的结构设计，半衰期较长，便捷性良好，可使患者实现居家皮下注射；另外，该药在整个给药期间可持续抑制血管内溶血，且对C5多态性患者有效。

可伐利单抗具有独特的结构设计

SMART循环抗体技术是可伐利单抗的“亮点”。经过工程化改造后，可伐利单抗与C5亲和力提升，在血浆碱性环境中与C5结合，在内涵体酸性环境中与C5解离。因此可伐利单抗既可抑制C5，又可保留药物分子重新进入循环，实现以更小剂量取得更好疗效。

可伐利单抗作用机制

可伐利单抗相关研究在PNH领域呈多维度布局。III期临床研究中，在中国开展的COMMODORE 3研究结果已在2022年ASH年会公布，COMMODORE 1/2结果预计将于2023年揭晓；I/II期临床研究中，COMPOSER研究相关数据已经发表；此外，还有一项聚焦患者疾病负担和生活质量的真实世界研究正在进行中。COMMODORE 3研究的成功为在没有C5补体抑制剂的国家开展相关临床试验提供了典范，各界需加强跨行业联合，共同推动疾病诊治工作的进行。

可伐利单抗研究概况

COMMODORE 3重磅回顾，深入解读可伐利单抗治疗PNH疗效与安全性结果

COMMODORE 3研究是一项仅在中国开展的多中心、单臂III期临床研究，纳入51例≥12岁且当前或既往未经C5补体抑制剂治疗的PNH患者，探究可伐利单抗治疗PNH的疗效与安全性。天津医科大学总医院付蓉教授深入解读了COMMODORE 3研究的相关结果，主要内容如下：

在共同主要疗效终点方面，入组PNH患者实现了快速且稳定的溶血控制，从第五周到第25周，达到溶血控制（LDH≤1.5xULN）平均患者比例是78.7%；51%的患者避免输血，与筛查前相比，患者状况显著改善。

COMMODORE 3研究达到共同主要疗效终点

在次要疗效终点方面，仅2例患者发生过突破性溶血（BTH）；51%的患者血红蛋白稳定；另外，治疗后患者FACIT疲劳评分显著改善。在PNH领域，疲劳程度是常被医生忽视但非常重要的临床指标，PNH患者疲劳现象非常普遍，在疾病管理过程中应给予重视。

COMMODORE 3研究达到次要疗效终点

在安全性方面，没有患者因不良事件停止治疗；仅报告1起治疗相关不良事件，1起与可伐利单抗无关的致命性硬脑膜下血肿不良事件；16例患者（31%）中检测到抗药物抗体（ADA），其中没有患者产生中和抗体。

对话“先锋派”，专家学者共抒PNH诊疗真知灼见

经过精彩的分享之后，与会专家从不同角度针对PNH领域研究、诊疗现状、未来发展畅所欲言。

畅谈研究故事

1.为什么在中国开展独立的COMMODORE-3 III期临床研究？

我们一直致力于快速推进研究方案，并希望尽快为C5补体抑制剂不可及地区提供有效的治疗手段。为此，我们与国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）、患者和相关组织进行了密切联系与沟通，设计了这项单臂研究，衷心希望该药能够于2023年在中国获批。

2.针对COMMODORE-3研究结果，您认为这对于中国从事PNH领域的专家和PNH患者的意义是什么？能否分享一下会为患者带来哪些具体临床实际获益？

中国PNH患者长期以来无有效治疗手段，仅能依靠激素、免疫抑制剂、输血等治疗手段维持，患者病情反复迁延不愈，身体、心理和经济负担较重。尤其是部分患者发病时正值人生黄金时期，学习、工作乃至成家立业均受到严重影响。可伐利单抗的出现有望为中国PNH患者带来新的治疗手段和希望。在患者实际获益方面，可伐利单抗起效迅速，患者在第一周溶血指标即显著下降。在避免输血方面，本次研究采用了国际研究标准（高于中国输血标准），若应用国内标准，脱离输血患者比例将更高。患者在用药期间乏力症状也得到了有效缓解。

3.作为新一代C5补体抑制剂，能否请您结合可伐利单抗的独特作用机制，谈谈它相较其他C5补体抑制剂的优势？

机制方面，可伐利单抗可充分抑制补体，具有多次结合抗原的能力，且能够解决C5多态性问题；疗效方面，快速实现溶血控制、BTH低、乏力症状改善明显等令人印象深刻；便捷性方面，可伐利单抗半衰期较长，使用皮下注射，有望提高患者用药依从性；安全性方面，不良事件总体可控。

4.在研究过程中，是否发生过一些令人印象深刻的故事？

时值国内疫情管控，许多患者入院采血用药困难。经多方协商和努力，我们最终实现了送药到家，且得益于可伐利单抗可皮下注射，患者经培训后可以居家自行注射。在临床试验中可伐利单抗即展现出了良好的便利性。

我中心联合相关企业、血液科医生、肝胆科医生等针对一例合并布加综合征的患者进行了多学科会诊，严格评估之后最终同意入组，患者用药后总体情况良好。此外，针对本次试验输血标准远高于国内临床实践标准及血源紧张的情况，我们与血液科医生进行了充分沟通，保证了试验顺利进行。

立足诊疗现状

5.结合目前国内现状，请您谈谈PNH的诊疗在临床中尚存在哪些困境或挑战？

PNH诊断延迟在国内外均非常普遍，原因可能包括缺乏疾病意识、症状与再生障碍性贫血和骨髓增生异常综合征类似、症状首发于血液科之外、流式细胞仪在部分医院尚未可及等。在治疗方面，目前国内基本是无药可用的局面，激素、抗凝、造血干细胞移植等治疗方式弊端比较明显，多数存在严重溶血的患者要靠输血维持，生活质量较差，对创新药物的需求非常迫切。

6.结合患者真实生存现状，您认为临床医生应基于哪些维度来实现改善疾病预后及提高患者生活质量？

首先应推动PNH诊疗规范化，否则后续产生多种并发症会严重影响患者正常学习、工作和生活；另外，应尽快根据最新的诊疗进展更新制定中国PNH诊疗相关指南，提升临床PNH诊疗水平。从临床角度而言，医生应控制PNH患者溶血，监测相关指标；综合评估患者病情，逐步实现个体化治疗；密切监测患者疾病发展趋势，及时调整治疗策略；重视患者生活质量，逐渐将PNH纳入慢病管理。

展望领域未来

7.PNH作为血液罕见病，学科发展历经艰辛，能否请您谈谈您对罕见病的学科建设和诊疗发展有何建议与期待？

应努力建设PNH规范化诊疗体系；尽快更新PNH共识或指南，力求推动PNH临床诊治标准化、规范化、同质化；考虑建立PNH数据登记系统，了解我国PNH流行病学情况。

社会应重视罕见病诊治工作，推动相关领域研究发展；药企应加大创新药物研发，积极推动新药与临床实践结合；相关领域工作者应普及PNH相关知识，提升大众对疾病认知。

“先锋”寄语

经过与会专家的精彩分享和深入探讨后，本次活动圆满落下帷幕。付蓉教授作精彩总结，PNH领域中国研究数据能够登上国际舞台离不开研究背后临床医生、药企、患者的鼎力合作，希望可伐利单抗上市后，临床能够继续积累、发布真实世界应用数据，同时也期待未来进行更多国际交流，让更多中国数据推动国际PNH诊疗水平的提升。