局灶节段性肾小球硬化（FSGS）是一种病理性病变，以足细胞的损伤为特征。然而，目前没有特异性疗法得到监管机构的批准。而钠葡萄糖共转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂具有肾脏保护作用，那么，对于FSGS，达格列净是否有同样的作用呢？

2022年8月22日，NDT发表了DAPA-CKD研究的预设事后分析结果，该事后分析仅纳入了经肾活检证实的FSGS患者，表明达格列净或可降低eGFR下降速率，有望为FSGS患者提供新的治疗选择。

研究背景

FSGS的临床表现主要为蛋白尿、高血压和进行性肾功能下降。FSGS由多种病因引起，具有异质性。当前的治疗手段主要是肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻断和免疫抑制。然而，FSGS患者对药物治疗反应差，预后不良，许多患者会进展为终末期肾脏病（ESRD）。目前，还没有特异性疗法得到监管机构的批准，部分原因是缺乏大规模随机临床试验证明任何干预疗法可以降低“硬终点”（如ESRD）的风险。

达格列净是一种SGLT2抑制剂，可减少肾脏近曲小管中的葡萄糖重吸收，增强尿葡萄糖排泄。既往研究发现，达格列净可延缓2型糖尿病患者的eGFR的下降速度并减少白蛋白尿，具有肾脏保护作用；在慢性肾脏病伴蛋白尿的非糖尿病患者中，也观察到达格列净有类似的效果。

研究设计

DAPA-CKD是一项3期国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估达格列净对于伴或不伴2型糖尿病CKD患者的肾脏或心血管预后的影响。纳入标准为：①估算肾小球滤过率（eGFR）＞25并≤75ml/min/1.73㎡；②尿白蛋白肌酐比（UACR）在200~5000mg/g（22.6-565 mg/mol）之间；③在入组前接受了至少4周的血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）的治疗。排除标准包括1型糖尿病、多囊肾病以及在试验前6个月因原发性或继发性肾病接受免疫治疗的患者。

本次事后分析纳入的患者均为FSGS患者，由肾活检确诊。由于FSGS患者较少，因此主要终点与DAPA-CKD略有不同，为eGFR持续下降至少≥40%、ESRD（维持性透析至少28天、肾移植或eGFR＜15ml/min/1.73㎡）、或因肾脏或心血管原因死亡的复合终点。eGFR下降≥40%是一个公认的复合肾脏终点的组成部分，并且发生频率高于eGFR下降≥50%。次要终点为肾脏疾病特异性复合终点，与主要终点相似，只是不包含心血管或全因死亡风险。研究者还分析了短期（基线至第2周）、长期（第2周至治疗结束）以及整体的eGFR斜率及蛋白尿的变化。

研究结果

DAPA-CKD试验中共有115例FSGS患者，其中104例患者经肾活检确诊。在104例FSGS患者中，45例被随机分配至达格列净组，59例被随机分配至安慰剂组。总体而言，平均年龄54.0岁，67.3%为男性，亚洲人占28.8%，19.2%患有2型糖尿病。平均eGFR为41.9（11.5）ml/min/1.73㎡，中位UACR为1248（749~2211）mg/g。尽管在2型糖尿病比例和种族分布上存在一些显著差异，但其他基线特征基本相同。

中位随访时间为2.4年，达格列净组和安慰剂组分别有4例（8.9%）和7例（11.9%）达到了主要终点（HR = 0.62；95% CI，0.17~2.17）。此外，除了1例患者外，发生主要终点事件患者的基线UACR均超过1000mg/g。两组分别有4例（8.9%）和6例（10.2%）达到了次要终点（HR 0.67, 95% CI 0.19, 2.44）。

在事后分析的主要终点（eGFR下降≥40%、ESKD或肾脏/心血管原因死亡）方面，达格列净组有6例（13.3%），安慰剂组为11例（18.6%），HR = 0.60（95% CI，0.22~1.65）。

在随访期间，部分患者进展至ESRD，达格列净组有2例（4.4%），而安慰剂组有3例（5.1%），此外，安慰剂组有2例（3.4%）死亡，而达格列净组无患者死亡。

从基线至第2周时，正如预期，相较于安慰剂组（eGFR：-0.9, 95% CI，-2.1~0.4ml/min/1.73㎡/2周），达格列净组的eGFR下降更多（eGFR：-4.5；95% CI，-5.9~-3.1 ml/min/1.73㎡/2周）。但是，长期而言（从第2周到治疗结束），达格列净组的年平均eGFR下降率（-1.9；95% CI，-3.0~-0.9 ml/min/1.73㎡/年）低于安慰剂组（-4.0；95% CI，-4.9~-3.0 ml/min/1.73㎡/年）。

在eGFR总下降率方面，达格列净组年平均下降3.7（95% CI，2.6~4.8）ml/min/1.73㎡/年，而安慰剂组则为4.2（95% CI，3.3~5.2）ml/min/1.73㎡/年，两组差异0.5（95% CI，-0.9~2.0）ml/min/1.73㎡/年。

在安全性方面，两组导致停药的不良事件发生风险相似，此外，达格列净组的严重不良事件较少。

总的来说，本事后分析表明，中位治疗2.4年，在ACEI/ARB治疗基础上加用达格列净延缓了FSGS患者的eGFR下降速率，且与安慰剂相比，主要终点事件更少，并且达格列净具有良好的安全性。SGLT2抑制剂的肾脏保护机制尚不完全清除，除了降低肾小球内压，可能还与抑制炎症和纤维化、抑制RAAS以及缓解肾脏缺血等有关。

参考文献：

1. Wheeler DC, Jongs N, Stefansson BV, et al. Safety and efficacy of dapagliflozin in patients with focal segmental glomerulosclerosis: a prespecified analysis of the dapagliflozin and prevention of adverse outcomes in chronic kidney disease (DAPA-CKD) trial. Nephrol Dial Transplant. 2022 Aug 22; 37(9): 1647-1656.