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恶性血液病异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）后的复发是患者治疗失败和死亡的主要原因。急性髓系白血病（AML）Allo-HSCT后累积复发率高达40-50%，长期生存率仅为10-15%。化疗联合供者淋巴细胞输注（DLI）是Allo-HSCT后复发性AML/骨髓增生异常综合征（MDS）的标准治疗方案。不幸的是，只有不到40%的患者得到缓解。此外，患者常发生全血细胞减少症、感染、移植物抗宿主病（GVHD），这些会导致患者预后不良。因此，仍然需要探索最佳治疗策略。

中国人民解放军总医院第五医学中心高春记教授团队假设CCAG（西达本胺、阿糖胞苷、阿克拉霉素联合G-CSF[粒细胞集落刺激因子]）方案联合DLI可增强化疗的抗肿瘤作用并降低化疗的毒性，并进行了一项单臂、II期研究，旨在评估CCAG+DLI方案治疗Allo-HSCT后复发性AML/MDS患者的疗效和安全性。

研究方法

该研究在中国人民解放军总医院注册，从2018年9月至2022年4月开始招募患者。患者纳入标准为年龄≥18岁，Allo-HSCT后复发性AML/MDS，东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）≤3分且预期生存时间≥4个月。主要终点为评估CCAG+DLI方案的疗效和安全性。

患者在第1天、第4天、第8天和第11天接受西达本胺30mg治疗。微小残留病灶阳性（MRD⁺）患者在第1至5天，每12小时接受阿糖胞苷10mg/m²作为抢先治疗方案；血液系统复发的患者在第1至5天，每12小时接受阿糖胞苷100mg作为治疗方案。患者在第1、3、5天接受阿克拉霉素20mg治疗。患者从第0天开始接受G-CSF 300µg治疗，直至中性粒细胞≥2×10⁹/L。第7天接受DLI治疗。患者每30-45天接受CCAG+DLI方案治疗一次，当MRD为阴性（MRD^-）时可停止治疗。每个周期治疗结束后的一个月评估缓解。

研究结果

患者特征

该研究纳入20例Allo-HSCT后复发的恶性血液病患者。疾病包括AML（90%）和MDS（10%）。患者中位年龄为47.5岁（范围 21-60岁），患者特征见表1。

表1

治疗缓解

中位随访时间为12个月（范围1-30个月）。在接受CCAG+DLI方案的20例患者中，第一轮方案治疗后，9例（45%）患者达到完全缓解（CR）。所有这些患者均为MRD^-并且在他们完成治疗时为完全供体嵌合。1例达到部分缓解（PR）的患者退出了临床试验，并打算接受第二次移植。

在CCAG+DLI方案治疗后未达到CR/PR的患者中，5例患者接受了其他治疗，然而，患者未达到CR；3例患者拒绝进一步治疗；2例患者发生疾病迅速进展（表2）。

表2

生存期和无复发生存期（RFS）

10例患者死亡，均死于复发（表2）。所有患者的中位OS为19个月。1年OS率为56.7%（95%置信区间[CI]，31.6-75.6%，图1a）。CCAG+DLI方案的疗效和移植至复发的时间可能与OS显著相关。治疗后CR/PR者的OS率显著高于未缓解者（P=0.000643，图1b）。移植后6个月以上复发患者的生存时间显著长于移植后6个月内复发患者（P=0.0218，图1c）。复发时，细胞遗传学亚型、骨髓原始细胞百分比或嵌合状态对OS无明显影响。1年RFS率为83.3%（95%CI，27.3-97.5%，图2）。

图1

图2

GVHD和安全性

该研究中，未达到CR的患者接受了更高强度的化疗和更高剂量的DLIs。研究表明，短期内接受强化疗和反复DLIs可导致GVHD。因此，当研究者评估急性GVHD（aGVHD）时，纳入了13例在几个月内仅接受CCAG+DLI方案的患者。II-IV级aGVHD的累积发生率为33.5%，III-IV级aGVHD的累计发生率为9.4%（图3）。20例患者中4例（20%）发生慢性GVHD（cGVHD），其中1例为轻度cGVHD伴眼部及皮肤受累，2例为中度cGVHD伴眼部及皮肤受累，1例为重度cGVHD伴眼部及肺部受累。

图3

与CCAG+DLI方案相关的不良事件（AE）见表3。血液学AE是最常见的并发症。所有患者均发生3-4级中性粒细胞减少症和血小板减少症。90%的患者发生3-4级白细胞减少症，80%的患者发生3-4级贫血。未发生AE相关死亡。

表3

研究结论

CCAG+DLI方案治疗Allo-HSCT后复发AML/MDS是安全的，患者可获得持久的缓解和较长的生存期。该研究结果还需要在大样本研究中进行验证。

参考来源：Yan Wei, Lijun Wang, Chengying Zhu, et al. Med Oncol. 2023 Jan 10;40（2）:77. doi: 10.1007/s12032-022-01911-9.