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临床上常用的抗凝药物包括普通肝素、低分子肝素、华法林和新型口服抗凝药等，这些药物的临床价值已得到临床试验的验证。然而，由于抗凝药物也存在一定的出血风险，在临床应用过程中需进行相应的评估和监测，以达到更好的抗凝效果并减少出血风险。

抗凝药物与监测试验

表1 主要抗凝药物及监测试验

表2 抗凝药物监测的必要性

表3 抗凝监测试验的应用特点

华法林

华法林在口服后迅速由胃肠道吸收，90 min后血药浓度达到峰值，生物利用度高，半衰期36~42 h，安全性和有效性与药物剂量相关。

华法林可用于治疗心脏机械瓣膜、非瓣膜性房颤、深静脉血栓形成、肺血栓栓塞症、人工血管植入、急性冠脉综合征、抗磷脂综合征等。因华法林能够透过胎盘屏障，造成早孕阶段的胎儿畸形风险，因此妊娠期是华法林应用的相对禁忌。

多种因素会影响华法林的抗凝效果，如食物、药物、基因等，使其疗效不稳定，在不同个体间华法林的剂量-效应关系差异很大，并易受遗传和环境因素的影响，药代动力学和药效学不易稳定。

表4 药品、食品、膳食补充剂与华法林的相互作用：增强

表5 药品、食品、膳食补充剂与华法林的相互作用：抑制

可利用凝血酶原时间国际标准化比值（INR）监测华法林。由于华法林起效慢，在口服初期（第1~2天），INR变化不明显；在第3~5天，INR显著增高。

在华法林给药初期，患者需重叠使用肝素或低分子肝素5天，直至INR延长至有效治疗范围。

普通肝素

普通肝素（UFH）是由高度硫酸化多糖链构成，分子量可达30000 Dal，有多达45个糖单位，但其中只有1/3的糖链有戊糖序列。戊糖序列与抗凝血酶有高度亲和力，产生抗凝效果。

1. APTT监测

小剂量UFH时，在不同个体或疾病阶段时的生物利用度差异显著，甚至无法达到预期抗凝效果，APTT的可靠性不足。大剂量UFH时，UFH超出APTT监测线性范围，用ACT监测。中等剂量UFH时，通常用APTT监测。

由于不同检测系统的APTT参考值并不相同，因此，连续监测时应尽量统一APTT的数据来源。

UHF的治疗水平应维持在基线值的1.5~2.5倍。需注意，即使APTT在治疗范围内，也可出现严重出血。

2. 静脉给药监测

在开始治疗后的最初24 h内，每4~6 h监测APTT，根据APTT调整剂量，使APTT在24 h内达到并维持于正常值的1.5~2.5倍。达到稳定治疗水平后，改为每天测定APTT一次。

表6 静脉泵入UFH时APTT的监测与药物调整

需注意，狼疮抗凝物可干扰依赖磷脂的凝血过程，使APTT假性延长。因此，对于狼疮抗凝物阳性的静脉血栓患者进行抗凝治疗时需注意。

低分子肝素

低分子肝素（LMWH）与血浆蛋白质的亲和力低于UFH，皮下注射损失小，抗凝效果更可预测，半衰期更长。由于LMWH经肾脏清除，严重肾功能不全（Ccr＜30 mL/min）时，应适当减量或禁用。在治疗范围内，LMWH药代动力学与体重相关。

表7 肝素、低分子肝素、磺达肝癸钠对比

1. 使用anti-Xa监测LMWH的特殊情况

特殊情况：严重出血或出血倾向、体重超重、低体重（男＜57 kg，女＜45 kg）、出血风险增加、肾损害（Ccr＜30 ml/min）、合并用药、妊娠期妇女、高龄。

在给药初期即进行anti-Xa监测，LMWH皮下注射4小时，采血监测。血浆anti-Xa峰值出现在皮下注射4小时后，谷值在下一次给药前。每天2次给药，达峰目标值为0.6~1.0 IU/mL；每天1次给药，达峰目标值为1.0~2.0 IU/mL。

对于严重肾功能不全（Ccr＜30mL/min）的癌症患者，建议根据LMWH应用后anti-Xa结果调整剂量，特别是谷值浓度。应考虑在给药初期即进行anti-Xa监测，在治疗开始的第1个月，LMWH皮下注射4小时后采血监测。

2. 肝素诱导的血小板减少症

肝素诱导的血小板减少症（HIT）是一种在肝素治疗过程中，由自身抗体介导的严重副作用。临床表现为：血小板计数降低；动静脉血栓，可致残或致死；普通肝素常见；发病率低，临床后果严重。

可用4Ts评分+HIT抗体检测（混合抗体或特异性抗体）进行诊断。4Ts评分：0~3分提示低度可能性，发病概率＜5%；4~5分提示中度可能性，发病概率10%~30%；6~8分提示高度可能性，发病概率30%~80%。

HIT的治疗方法为停止肝素用药，并使用替代抗凝药物。

阿加曲班和比伐卢定

急性期使用阿加曲班或比伐卢定，需监测APTT：

➤阿加曲班和比伐卢定均可导致APTT剂量依赖性延长

➤阿加曲班：半衰期45 min（肝功能正常），APTT-R：1.5~3.0

➤比伐卢定：半衰期25 min（肾功能正常），APTT-R：1.5~2.5

INR监测华法林桥接阿加曲班或比伐卢定：

➤华法林桥接阿加曲班或比伐卢定，需至少重叠5天

➤当INR达标24 h后，停用阿加曲班或比伐卢定

➤阿加曲班与华法林重叠使用时，会增强对凝血酶活性的抑制，使INR增高更为显著（INR 3.0~4.0，并维持2天）

➤在停用阿加曲班或比伐卢定后，应在2~6 h内重新检测INR，以明确是否处于治疗范围

新型口服抗凝药

需要监测的特殊情况：可能致命的大出血、硬膜外间隙阻滞麻醉、急性卒中患者需溶栓治疗、使用影响利伐沙班代谢的药物、胃肠道营养吸收不良、急性肾损害、急诊外科手术、药物过量、体重过低或超重、抗凝治疗失败、高龄。

表8 新型口服抗凝剂的凝血指标检测及应用

D-二聚体

D-二聚体浓度与纤维蛋白负荷量相关，因此连续监测D-二聚体水平是现有条件下评估癌症相关血液高凝趋势或静脉血栓栓塞的有效有段，在临床中主要用于对癌症患者进行静脉血栓栓塞排除诊断和危险分层。

女性、初发无诱因静脉血栓栓塞患者：3~6个月的规范化抗凝治疗后，停止抗凝1个月，如D-二聚体呈阴性，则近端深静脉血栓或肺栓塞风险较低。D-二聚体可作为确定是否延长抗凝治疗的重要依据。

男性、初发无诱因静脉血栓栓塞患者：抗凝治疗后D-二聚体呈阴性时，不一定提示近端深静脉血栓或肺栓塞复发风险并未显著减弱，D-二聚体水平不是影响或是否延长抗凝治疗的独立因素（因为男性的静脉血栓栓塞风险是女性的2倍）。

D-二聚体在抗栓治疗的变化趋势：

➤抗凝治疗时，D-二聚体降低的影响时间与疗效相关

➤半衰期短的抗凝药物，D-二聚体增高提示抗凝效果差

➤rt-PA溶栓治疗时，D-二聚体增高的影响时间在2小时

➤溶栓治疗对陈旧性血栓效果差，特别是部分栓子为陈旧性

参考资料：

[1] 《中国血栓性疾病防治指南》专家委员会. 中国血栓性疾病防治指南[J]. 中华医学杂志, 2018, 98(36): 2861-2888.

[2] 中华医学会心血管病学分会. 华法林抗凝治疗的中国专家共识[J]. 中华内科杂志, 2013, 52(1):76-82.

[3] 门剑龙. 抗栓治疗疗效的实验室评价[R]. 第二十九届长城国际心脏病学会议, 2018.