引言

欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA）作为行业内备受瞩目的学术盛会，于2023年12月1日-3日在新加坡召开。本届ESMO ASIA年会上，拓培非格司亭关键Ⅲ期临床研究结果重磅公布，数据显示拓培非格司亭在剂量显著降低的情况下，疗效与聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）和重组人粒细胞刺激因子（rhG-CSF）相当，为化疗导致的中性粒细胞减少症（CIN）的治疗带来新选择。医脉通特邀该研究的主要研究者（Leading PI）中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授解读研究最新成果，展望拓培非格司亭在肿瘤治疗领域前景。

结构创新，开启CIN治疗新时代

在免疫治疗、靶向治疗、抗体偶联药物（ADC）等新型肿瘤治疗方法快速发展的时代下，化疗药物仍是肿瘤治疗的基石¹。CIN是骨髓抑制性化疗药物引起的主要剂量限制性毒性²。其中，中性粒细胞绝对值（ANC）减少程度和持续时间与患者感染风险甚至死亡风险密切相关；中性粒细胞减少性发热（FN）是CIN最主要的临床并发症，不仅增加额外的经济负担，而且增加患者死亡风险，严重影响化疗效果²^-⁵。

石远凯教授指出，通过支持治疗可以有效管理CIN，其中包括使用短效的rhG-CSF和长效的聚乙二醇化rhG-CSF（PEG-rhG-CSF）。在真实世界研究中，应用PEG-rhG-CSF治疗的患者对比短效rhG-CSF，住院率和FN发生率更低，患者能接受更高的化疗相对剂量³。当前国内已上市的PEG-rhG-CSF均采用分子量为20kD的直链结构PEG修饰rhG-CSF。拓培非格司亭是目前全球唯一用分子量为40kD、呈Y型分支结构的PEG修饰的长效rhG-CSF，通过其创新的结构设计，能够延长药物半衰期⁶。根据Ⅰ期和Ⅱ期临床研究结果，使用20-45μg/kg剂量的拓培非格司亭可以预防CIN和FN，并且患者耐受性良好⁷。在此背景下，石远凯教授带领团队对拓培非格司亭展开了更为深入的Ⅲ期临床研究，旨在通过与其他类型rhG-CSF（包括短效rhG-CSF和长效rhG-CSF）进行比较，以评估拓培非格司亭作为CIN预防药物的疗效和安全性。

匠心独运
最新数据夯实拓培非格司亭CIN治疗地位

这是一项多中心、随机、开放、阳性药对照、非劣效设计的Ⅲ期临床研究，共纳入397例患者，包括乳腺癌（BC）265例，非小细胞肺癌（NSCLC）132例⁸。将患者按1:1:1随机分组：进入拓培非格司亭2mg或者33μg/kg组的患者，在化疗第1周期给药后48±12h单次皮下注射拓培非格司亭；进入对照组的患者在化疗第1周期使用短效rhG-CSF（5μg/kg/d），从第2周期开始患者自愿选择继续用短效rhG-CSF（5μg/kg/d）或者改用已上市的PEG-rhG-CSF（6mg），直至化疗第4周期，试验设计见图1。研究主要终点为第1周期化疗过程中4级CIN的持续时间（定义为ANC＜0.5×10⁹/L）。次要终点包括第2-4周期化疗过程中4级CIN的持续时间和FN的发生率，≥3级CIN持续时间和发生率等。

图1 研究设计

石远凯教授表示，在国内所有PEG-rhG-CSF的上市临床研究中，拓培非格司亭是目前唯一和其他长效rhG-CSF对比的PEG类长效rhG-CSF。本研究通过将拓培非格司亭与其他类型rhG-CSF（包含短效rhG-CSF和长效rhG-CSF）进行比较，为拓培非格司亭的临床应用提供了更加充分的证据。

更强守护，助力化疗患者更长生存

研究结果表明，与对照组相比，单剂量2mg或33μg/kg拓培非格司亭在第1周期化疗过程中4级CIN的持续时间上具有非劣效性，而且，所有次要终点的结果在各组间也相似。石远凯教授进一步分析了有关化疗第1周期4级CIN持续时间不同亚组的数据：在NSCLC患者中，拓培非格司亭2mg组和33μg/kg组、对照组分别为0.023天、0.09天和0.16天；在BC患者中，这三组数据分别为0.58天、0.74天和0.48天。非劣效检验结果显示，拓培非格司亭2mg组和33μg/kg组均非劣效于对照组，见表1。

表1 拓培非格司亭在多种化疗周期中的疗效总结

试验过程中不良事件发生情况以化疗药物已知不良反应和疾病本身相关不良反应为主，拓培非格司亭2mg组、拓培非格司亭33μg/kg组和对照组三组间不良事件发生率相似。NSCLC患者和BC患者的各组间不良事件在类型、发生率、严重程度上类似，见表2。

表2 与试验药物相关的不良事件

石远凯教授指出，拓培非格司亭具有效价比潜力，仅需其他PEG-rhG-CSF剂量的1/3即可达到相同疗效，为患者提供了新的治疗选择。此外，拓培非格司亭的固定剂量给药方式使患者用药更加便捷，减少了注射次数，提高了患者的用药依从性。拓培非格司亭使用安全，使患者的耐受性得到了保证。综上所述，拓培非格司亭在临床应用中具有显著特征和优势，可作为患者用药的新选择，将为更多患者带来获益。

全力出击，引领CIN治疗新时代

拓培非格司亭注射液采用更加稳定的全新PEG结构（40kD Y型聚乙二醇，YPEG）修饰，药物的半衰期更长（56.9~73.9h），给药剂量更低。石远凯教授总结道，在本项Ⅲ期临床研究中，化疗第2-3周期，与对照组（PEG-rhG-CSF）相比，拓培非格司亭治疗组FN发生率显著降低，且用药剂量更低，仅需其他PEG-rhG-CSF的1/3，体现了拓培非格司亭的药物结构设计效果。

石远凯教授指出，国家药品监督管理局于2023年6月30日批准拓培非格司亭注射液上市，这将进一步提高PEG修饰rhG-CSF的临床可及性。石远凯教授还表达了对未来的期望，希望未来能够开展更多拓培非格司亭在预防不同化疗方案导致的ANC减少和FN发生方面的有效性和安全性的研究，以帮助更多患者从PEG修饰rhG-CSF中受益。