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再生障碍性贫血（AA，简称再障）是一组由多种病因所致的骨髓造血功能衰竭性综合征，临床以贫血、出血和感染为主要表现。根据骨髓衰竭的严重程度和临床病程进展情况分为非重型、重型和极重型。重型再障（SAA）多起病急骤，病情进展迅速，得不到及时有效治疗的患者，大多会死于感染或出血。受限于供者、患者的年龄、身体状况等因素，标准免疫抑制治疗（IST）仍是目前SAA的主要治疗策略，但其疗效有待进一步提高。此外，在标准IST起效之前，患者仍依赖输血支持治疗，面临着出血、感染、铁过载的风险。医脉通关注到，中国医学科学院血液病医院张凤奎教授、杨文睿教授关于海曲泊帕治疗SAA的2项研究结果于2022年美国血液学年会（ASH）年会上重磅发布。值此之际，医脉通就SAA的治疗现状、两项研究的重磅结果采访了2位教授，现将主要内容整理如下。

1.海曲泊帕联合IST一线治疗疗效显著，有望改善SAA预后

提高疗效，改善不良预后仍是SAA治疗面临的挑战

张凤奎教授：

SAA是一种严重的骨髓造血衰竭性疾病，常表现出严重血细胞减少和骨髓衰竭，是严重威胁患者生命健康的重要疾病。要想治疗SAA并获得良好的疗效，很重要的一个原则是早诊断早治疗。越早治疗，残存的造血细胞越多，疗效越好。所以我们现在面临的挑战首先是尽早地识别SAA，尽早地做规范地治疗。

目前我国SAA的治疗方法主要有两种，一种是重建造血系统。如果患者残存造血细胞太少，需要给他重建造血，即进行造血干细胞移植。但造血干细胞移植需要有合适的供者，且患者的身体状况能够耐受才可以进行。很多患者或因为身体条件不允许、没有合适的供者以及医生评估不适合等原因无法进行造血干细胞移植，只能选择IST。IST是针对再障的发病机制进行的一种治疗。但其只能解决再障患者引起造血细胞减少的致病因素，让再障产生的病理生理机制被打断，但是它对残存造血细胞的多少影响不大。残存造血细胞太少的患者，尽管进行IST，患者仍然可能无效。

所以对于SAA患者进行规范有效的治疗，在中国还有很长的路要走。所以尽早识别SAA，进行规范有效治疗，提高治疗的疗效，改善患者的不良预后仍是目前SAA领域面临的挑战。

TPO-RA联合IST治疗，或将改变SAA的治疗格局

张凤奎教授：

TPO受体激动剂（TPO-RA）作用在造血的干/祖细胞上面，促进其体内扩增，增加残存造血细胞，在此基础上结合标准免疫抑制治疗，患者就可以获得更好的血液学缓解和更多的血液学缓解。所以TPO-RA治疗再障，主要是在免疫抑制治疗的基础上加上这类药物，让患者更快、更好、更多地获得血液学缓解。多、快、好，这是TPO-RA治疗再障患者的短期获益。当然，除了短期获益，TPO-RA还能让患者的无事件生存较不加TPO-RA的患者明显延长。在我们团队开展的海曲泊帕II期研究中，海曲泊帕可以有效治疗IST难治性SAA患者，超四成患者在18周和24周时获得血液学缓解，接近半数患者在52周时获得血液学缓解。并且，患者三系恢复能力呈时间依赖性，随着用药时间的延长，三系恢复能力明显增强。基于此，TPO-RA海曲泊帕于2021年获批用于对IST疗效不佳的SAA成人患者的治疗。这一药物的获批对于再障患者意义重大，也是近十年来再障治疗里面一个非常大的进展。

海曲泊帕联合IST一线治疗SAA疗效显著，6个月ORR 68.7%

杨文睿教授：

对于初治的SAA患者，同胞全相合供者移植仍为首选治疗。但是目前国内很多患者没有同胞全相合供者，标准IST仍是主要治疗方案。但是在标准IST起效之前，患者仍依赖血细胞输注，尤其血小板的输注，在长期治疗过程中仍面临着出血感染的风险。因此，在研究过程中我们希望患者能更早地起效，获得更高的血液学反应。国外临床研究显示，TPO-RA联合标准IST可以使更多患者获得血液学反应，并且速度更快，质量更高，可作为不适合造血干细胞移植的SAA患者的一线治疗方案。而海曲泊帕已在国内获批，为此我们开展了海曲泊帕联合IST用于SAA一线治疗的临床研究。

这项研究是前瞻性的试验性研究，共纳入32例患者，患者均接受抗人T细胞猪免疫球蛋白和环孢素的标准IST，同时联合海曲泊帕（口服，每日15mg）治疗，患者至少治疗6个月以上。同时为了比较疗效，我们以1:3的配比，根据患者的年龄和疾病严重程度匹配了既往在我们中心仅接受标准IST的患者作为对照。海曲泊帕组的中位随访时间是260天。3个月时评估，海曲泊帕组的总体血液学缓解率（ORR）为46.9%，对照组为37.5%，p=0.35；海曲泊帕组的完全血液学缓解（CR）率为21.9%，显著高于对照组的5.2%，p=0.005。6个月时的血液学评估也是再障治疗主要的评估时间点。6个月，无论是ORR还是CR率，海曲泊帕组均明显高于对照组（ORR，68.7% vs 50%，p=0.0066；CR率，34.4% vs 14.6%， p=0.015）。同时我们也进行了获得血液学缓解时间的比较，海曲泊帕组患者达到血液学缓解的中位时间明显优于对照组，海曲泊帕组获得血液学缓解时间仅为96天，而标准IST组则为214天，将近7个月的时间。同时评估患者的血小板是否能恢复正常，以100×10⁹/L为界限，患者达到血小板≥100×109/L的中位时间，海曲泊帕明显短于标准IST组（88天vs 207天）。研究期间无患者因不良反应而停用海曲泊帕，证明海曲泊帕的安全性良好。且到随访末期，未发现患者发生短期的克隆性演变。研究结果提示，海曲泊帕联合标准IST可有效治疗初治的SAA患者，并且能显著提高患者血液学缓解的速度和强度。

该研究为SAA患者的一线治疗提供了更优的选择。我们团队目前正在开展以安慰剂作对照的海曲泊帕联合IST一线治疗SAA的III期临床试验，也期待海曲泊帕的III期临床试验结果能够进一步证实该方案的疗效，让海曲泊帕成为SAA一线治疗的有效药物。

02海曲泊帕具有铁螯合作用，是伴铁过载患者的优选TPO-RA

再障患者需长期输血，铁过载加重造血负担

张凤奎教授：

长期输血治疗对于人体有多方影响。首先，血液含有很多致病微生物，所以我们要做很多检测，把一些可能通过血液传播的疾病尽可能降到最低，但还是存在传播的风险。其次，血液中含有一些致敏物质，会导致过敏、输血反应等。再者，长期反复或者大量输血，会引起铁过载。铁过载的发生与机体的铁稳态调节有关，机体在进化过程中没有形成有效的排铁机制，而红细胞里面又含有很多的铁，一克血红蛋白就占有3.4mg铁，所以长期反复输血后，进入到体内的铁不能排出体外，形成了铁过载。而铁过载不仅影响血液系统，更会影响到机体的各个组织、器官、系统和细胞。其突出表现是一些重要脏器的功能异常，例如肝脏纤维化，甚至有肝癌转变的倾向；甲状腺功能减退，性腺功能异常等。对于造血系统而言，铁过载可能会影响造血细胞所处的环境，或者是其氧化损伤直接影响造血干祖细胞的功能，让血细胞不能尽快恢复。所以，再障患者长期反复或大量输血，不仅影响非血液系统，对造血系统本身也有重要影响。所以铁过载的患者需要进行祛铁治疗。

铁过载患者海曲泊帕治疗，半数铁蛋白水平较基线下降51%

杨文睿教授：

对于伴铁过载的再障患者，既往采用传统祛铁药物治疗，例如去铁胺，但其需要持续的皮下注射，给药便捷性有限，也影响患者的生活质量。其他口服祛铁药物如地拉罗司，部分患者的胃肠道耐受性较差，也会影响患者的肾功能。在既往再障伴有铁过载患者的治疗中，传统祛铁药物的使用受到不同程度的限制。随着TPO-RA类药物进入临床，研究者发现，TPO-RA可降低细胞内的铁蛋白水平，其机制主要得益于这类药物的金属离子螯合结构。

我国自主研发的新一代口服、小分子、非肽类TPO⁃RA海曲泊帕2021年获批了治疗难治性SAA的适应症，同时海曲泊帕也具有铁螯合结构，我们推测海曲泊帕可降低患者体内的铁负荷。因此，我们对既往海曲泊帕II期临床试验的数据进行了事后分析，评估海曲泊帕对再障铁代谢的影响。研究纳入了临床试验中的35例患者，其中24例患者（68.6%）在诊断时就伴有铁过载。海曲泊帕治疗18周后评估，35例患者中位铁蛋白水平较基线下降18.1%（P=0.016），其中18例患者（51.4%）的铁蛋白较基线下降49.0%，也就是说，超半数SAA患者早期铁蛋白水平下降49%。24例伴有铁过载的SAA患者，铁蛋白水平较基线下降15.7%。另外有21例患者进行了海曲泊帕治疗后52周的铁蛋白水平评估，中位铁蛋白水平与18周时接近，没有进一步下降。这21例患者中有12例患者有长期随访数据，在海曲泊帕治疗近两年的时候，仍在持续应用海曲泊帕治疗，此时患者的铁蛋白水平与52周时铁蛋白数据相比，铁蛋白水平也呈持续下降的趋势（P=0.019）。24例铁过载患者中，半数（n=12）患者铁蛋白水平较基线下降幅度可达51%。

我们的研究结果提示，铁过载的SAA患者可能从海曲泊帕促造血和铁螯合的双重作用中获得比预期更多的益处，可能是伴有铁过载的SAA患者更优的治疗选择。另外，TPO-RA有多种类型，部分有铁螯合结构，部分则无，所以对于伴有铁过载的SAA患者，海曲泊帕可能是一个更优选的TPO-RA。

3.促造血和铁螯合双重作用下，海曲泊帕治疗SAA获益更多

张凤奎教授：

海曲泊帕是TPO-RA治疗再障的成功案例，其在我中心开展的II期SAA临床研究中表现出多系血液学反应，因此在去年获批难治性SAA适应症，成为国内首个获批用于治疗SAA的TPO-RA。相较于其他TPO-RA，海曲泊帕有其突出特点。首先，海曲泊帕是中国自主研发的新一代TPO-RA，在治疗SAA方面相较进口TPO-RA有价格优势。其次，在作用机制方面，海曲泊帕具有铁螯合结构，在发挥TPO-RA促造血作用的同时，还有祛铁作用，并且其祛铁螯合作用并不弱于传统祛铁剂。这一特点对于再障患者非常有意义，因为在再障的输血支持治疗中常会发生铁过载，所以伴铁过载的再障患者使用海曲泊帕治疗可以同时解决再障和铁过载的问题，获得双重获益。再者，海曲泊帕的结构在艾曲泊帕基础上改造了两个基团，药理活性增强，对残存细胞的扩增作用增强，不良反应特别是肝肾毒性的发生率降低，安全性更好。凭借其良好的疗效和安全性、促造血和铁螯合双重作用，海曲泊帕定能造福于中国的再障患者。

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张凤奎教授

博士，主任医师

教授，博士生导师

中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）贫血诊疗中心主任

中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）国家新药临床试验机构主任

研究方向：造血系统红细胞疾病临床及实验研究

率先系统报告我国大颗粒淋巴细胞白血病、先天性红细胞生成异常性贫血、再障造血细胞遗传不稳定性、一线应用ATG联合CsA及大剂量环磷酰胺治疗再障等

《中华血液学杂志》副总编和多个血液专业杂志编委

主持和参与多项课题研究，发表论文九十余篇

曾多次被评为先进工作者、优秀共产党员、医科院优秀教师和天津市“五一劳动奖章”

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杨文睿教授

主治医师博士

2013年于北京协和医学院毕业

就职于中国医学科学院血液病医院贫血治疗中心

2016年赴美国宾夕法尼亚州立大学赫尔希医学中心访问学习1年

主要研究方向为红细胞疾病，尤以骨髓造血衰竭为主