一线MM的治疗模式包括诱导治疗、造血干细胞移植、移植后巩固治疗和维持治疗几个阶段，新药时代下，抗多发性骨髓瘤（MM）药物迭代换新，2022年美国血液学年会（64th-ASH）公布了多项MM研究结果，本文从全程管理优化的角度介绍如下。

无论移植与否，中外指南均推荐VRd（硼替佐米、来那度胺、地塞米松）为NDMM的诱导治疗方案。2020年Blood Cancer Journal公布了随机III期研究SWOG S0777的长期随访数据，更新分析了460例可评估生存终点的患者，研究将不适合移植（NTE）或不打算移植的患者随机分配接受Rd或VRd治疗，主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点为总生存期（OS），Rd组接受6x28天的诱导治疗，VRd组接受8x21天的总计6个月的诱导治疗，然后Rd维持治疗。中位随访84个月，RVd组中位PFS为41个月，OS仍未达到（>76个月）¹。

2022年ASH摘要号【4497】公布了SWOG S0777按年龄分层的疗效和安全性事后分析。

RVd治疗NTE NDMM患者：＜65岁患者中位PFS可达55.4个月，≥65岁患者中位PFS可达33.1个月。

【研究方法】SWOG S0777研究的个体患者水平数据（主要数据截止日期；中位随访55个月）来自国家癌症研究所。研究纳入符合入选标准并获得有效知情同意参加SWOG S0777研究的NDMM患者，根据入组时的年龄进行分层（≥65岁vs<65岁），分析探索基于年龄可能带来的治疗效果异质性。

【研究结果】共有471例NDMM患者（中位年龄：63岁，范围：29-87岁）符合分析条件。在入组时年龄<65岁的患者中（n=269），VRd和Rd组患者的中位PFS分别为55.4和36.6个月（HR=0.63, 95% CI: 0.46和0.87）;中位OS分别为未达到和68.9个月（HR=0.61, 95% CI: 0.39, 0.97）。在VRd组患者中，≥3级TEAEs和因毒性而停止治疗的发生率分别为87%和29%，而在Rd组患者中分别为79%和18%。

在入组时年龄≥65岁的患者中（n=202），VRd和Rd组患者的中位PFS分别为33.1和25.8个月（HR=0.83, 95% CI: 0.60, 1.16）;中位OS分别为62.9个月和53.0个月（HR=0.83, 95% CI: 0.55, 1.23）。在VRd组患者中，≥3级TEAEs和因毒性而停止治疗的发生率分别为93%和47%，而在Rd组患者中分别为89%和26%。

本次研究分析揭示了SWOG S0777研究中基于年龄的可能治疗效应异质性。相对于年龄<65岁的患者（延迟移植替代指标），年龄≥65岁的患者（不适合移植替代指标）VRd与Rd在PFS和OS方面的相对获益估计值较小。此外，两个治疗组中年龄≥65岁的患者≥3级TEAE和因毒性而停止治疗的发生率高于年轻患者。本研究的局限性包括这是一项事后亚组分析，每个年龄层的患者数量有限。另外，以上研究结果的适用性问题，在同时使用 VRd 治疗老年 NDMM 患者中，常更倾向于首选耐受性更好的皮下硼替佐米和改良给药方案。

表1

随着新一代蛋白酶体抑制剂（PI）在中国上市，在VRd基础上将蛋白酶体抑制剂升级至卡非佐米治疗NDMM的疗效也是临床上关注点之一。

2022年ASH摘要号【4572】发布了KRd（卡非佐米、来那度胺和地塞米松）和KTd（卡非佐米、沙利度胺、地塞米松）诱导治疗NTE NDMM患者随后K（卡非佐米）维持治疗或观察的随机比较：疗效和生活质量数据（AGMT-MM02研究）。

KRd或KTd治疗老年NTE NDMM患者，中位PFS分别达34.4个月和25.3个月，中位OS分别为52.2个月和未达到。

【研究方法】这是一项随机、II期、多中心研究，旨在评估新诊断、不适合移植的患者接受9个周期的KRd或KTd诱导治疗后，随机接受卡非佐米维持治疗12个月或仅观察的总有效率。研究纳入122例患者。中位年龄为75岁，ISS I/II/III期分别为：29（23.8%）/48（39.3%）/45（36.9%）例。92例有结果的患者中有15例（16.3%）出现t(4;14)±del17p。患者被随机分为9个周期的KRd或KTd治疗，107例患者接受至少一个完整周期的治疗。诱导后，SD≥的患者被随机分为K维持组（d 1和d 15），共12个周期或观察组。

【研究结果】中位随访时间为25.3个月，全组总缓解率为91.3%（n=115）。两组的sCR、CR、VGPR、PR和ORR结果相似（分别为7.3% / 10.0%、27.3% / 33.3%、 38.2% / 35.0%、14.5 / 16.7%、87.3% / 95.0%）。KRd和KTd组的中位PFS分别为34.4个月和25.3个月（p=0.853），中位OS分别为52.2个月和未达到（p=0.463）（图1）。36个月时，KRd组的OS率为87%，KTd组为83%。在达到CR/VGPR时，对60例患者进行了MRD检测（NGF 10-6）。其中，48.3%的患者为MRD阴性（ITT人群的23.6%）。MRD阴性患者的PFS显著长于MRD阳性患者（p=0.002）。79例患者随机接受K维持治疗或观察。接受K维持治疗的患者相比不维持组延长中位PFS近1年（25.2个月 vs 13.8个月，p=0.403）。两种方案均显著改善了身体功能和疼痛。KTd诱导治疗期间神经病变明显恶化。

图1

以来那度胺为基石的维持治疗给骨髓瘤患者带来持续的深度缓解，随着MRD检查在临床的普及和运用，运用MRD检查来指导维持治疗已经成为当下骨髓瘤领域探索的热点。

2022年ASH摘要号【570】发布了Myeloma XI研究的数据更新：探索自体造血干细胞移植（ASCT）后来那度胺维持治疗的最佳持续时间。

维持治疗开始时MRD+的患者更长时间的来那度胺治疗可以给患者带来持续的PFS获益，而MRD-的患者从第3年开始，来那度胺维持组相较于观察组的PFS获益不再具有统计学意义（3y HR 0.65 [95%CI 0.36，1.15]，4y HR 0.68 [95%CI 0.27, 1.69]）。

【研究方法】Myeloma XI是一项III期随机对照研究，招募了符合移植条件（TE）和NTE的新诊断患者。在TE组中，ASCT后3个月进行一次维持治疗随机分组，患者被分配到来那度胺维持组（10mg D1-21/28，持续到疾病进展）或观察组。从维持随机分组后的多个时间点（2、3、4和5年）对PFS数据进行分析，在维持随机分组时，使用流式细胞仪评估MRD，中位灵敏度为0.004%。研究中高危（HiR）定义为存在del(17p)，gain(1q)，t(4，14)，t(14；16)或t(14；20)。

【研究结果】在TE组中1248例患者进入维持随机分组，并被分配至观察组（n=518）或来那度胺组（n=730）。中位随访时间44.7个月（IQR为32.4-62.7个月）。

如先前报道，来那度胺维持治疗与PFS获益显著相关，随机分组中接受来那度胺治疗的中位PFS为64个月，而观察组为32个月（HR 0.52，[95%CI 0.45，0.61]，p<0.001）。在亚组分析中那度胺治疗相较于观察组PFS也有显著获益，标危（SR）患者：HR 0.40，[95%CI 0.28，0.58]，p<0.0001，高危（HiR）患者：HR 0.50，[95%CI 0.35，0.70]，p<0.0001；MRD-患者中（HR 0.72，[95%CI 0.55，0.95]，p=0.022）和MRD+患者中（HR 0.37，[95%CI 0.27, 0.50], p<0.0001）。

随着时间的推移，维持治疗组相较于观察组间PFS获益与先前整体数据是一致的：随机分组后第2年（HR 0.51 [95%CI 0.40，0.66]，p<0.001），第3年（HR 0.47，[95%CI 0.33，0.67]，p<0.0001）和第4年（HR 0.56 [95%CI 0.33，0.95]，p=0.031），但从第4年的数据提示获益似乎减少了。

与MRD-患者相比，在维持治疗开始时MRD+患者维持更长时间是有益的。在MRD+患者中，从第2年HR为0.34（95%CI 0.19，0.59），p<0.0001，第3年HR为0.26 （95%CI 0.11，0.58），p=0.001，第4年HR为0.14（95%CI 0.04，0.48），p=0.002。在MRD-患者中，第2年HR为0.63（95%CI 0.43，0.94），p=0.025，但从第3年开始维持治疗组与观察组间的PFS获益不再具有统计学意义（3y HR 0.65 [95%CI 0.36，1.15]，4y HR 0.68 [95%CI 0.27，1.69]）。在标危和高危的亚组患者中，本研究的结果表明3年以上的来那度胺维持仍是获益的。

长期来那度胺维持治疗的患者没有出现骨髓抑制恶化。在前6个月中，57%的患者出现中性粒细胞减少症，1级（G1）患者为21%，G2患者为19%，G3患者为15%，G4患者为2.5%。随着患者接受维持治疗的时间越长，这种情况逐渐减少，例如，在54-60个月期间，只有40%的患者出现中性粒细胞减少，G1 20%，G2 17%，G3 3%，G4 0%。

在本次的分析中，有明确的证据表明，持续使用来那度胺超过3年与PFS改善相关。然而目前的分析表明，在ASCT后4-5年间，在MRD-患者亚组中，这种获益在减弱。需要对该研究和其他研究进行长期随访，以确定停止或继续维持治疗的最佳时间点。

专家点评

当下临床实践中RVd方案已经成为NDMM患者治疗的标准方案，帮助中国骨髓瘤患者改善了疾病的缓解程度、延长了生存的周期。本次ASH会议报道了RVd方案的经典研究：SWOG S0777研究中基于年龄进行分层（≥65岁vs <65岁）的数据分析更新，从分析中我们看到，不同的年龄治疗效应可能存在异质性。年龄≥65岁的患者（移植延迟的替代指标）在PFS和OS方面的获益相对较小。这可能与高龄患者身体较虚弱，对治疗的耐受较差，因毒性而停止治疗的发生率较高有关。

随着医学科学的不断发展，越来越多新的药物被应用到骨髓瘤治疗中。今年卡非佐米（K）在中国上市，本次ASH会议报道了KRd和KTd在老年NTE NDMM患者中的的数据，从公布的结果看两种治疗方案都给患者带来了不错的疗效，在生活质量和疼痛的改善上也取得了相似的结果，但仍需警惕沙利度胺带来的神经毒性。

维持治疗是骨髓瘤治疗过程中不可或缺的组成部份，目前以来那度胺为基石的维持治疗可以给骨髓瘤患者带来持续的深度缓解。而维持治疗持续的时间、是否可以停药以及何时可以停药是大家关心的热点。随着MRD检测在临床的普及，越来越多的研究开始探索是否可以应用MRD检测来指导维持治疗。本次ASH会议也报道了Myeloma XI研究研究在这方面的数据更新。从本次报道的结果看来那度胺维持治疗与PFS获益显著相关，且无论是标危或高危、MRD-或MRD+亚组中均观察到明显获益。但是对于到达MRD-、维持治疗3年以上的患者维持治疗对于PFS获益的影响不再显著。所有对于达到深度缓解（MRD-），且经常较长时间维持治疗（≥3年）的患者或许可以考虑停药观察。

房佰俊教授

教授, 主任医师, 医学博士, 博导

国务院政府特殊津贴专家

新世纪百千万人才工程国家级人选

中原千人计划科技创新领军人才

河南省高层次（B类）人才

河南省骨髓瘤基础与临床创新团队学术带头人

中国医药教育协会骨髓瘤分会主任委员

河南省医学会血液病学分会候任主任委员

中国医药教育协会血液学专业委员会常委

中国医药质量管理协会细胞治疗与研究专委会常委

中国医师协会骨髓瘤专业委员会委员

中华医学会血液学分会骨髓瘤学组委员

中国医师协会整合血液病学专业委员会委员

中国多发性骨髓瘤研究联盟委员

中国抗癌协会骨髓瘤与浆细胞疾病学组委员

河南省骨髓瘤专业委员会主委

河南省医师协会血液科医师分会副会长

河南省实验血液学专业委员会副主委

参考文献：1.Durie et al. Blood Cancer Journal ( 2020) 10:53