导语：胰岛素自20世纪20年代问世以来，一直被用于糖尿病的治疗且疗效显著，但也发现了一些由外源性胰岛素引起的免疫反应，亦有证据表明人胰岛素制剂也可以诱导胰岛素自身免疫综合征（IAS）。近年来，纯化和重组人胰岛素制剂的使用显著降低了IAS的发生率，但并未完全杜绝。零星的病例报告显示某些使用重组人胰岛素或人胰岛素类似物治疗的患者血清中存在高滴度胰岛素抗体，称为外源性胰岛素抗体综合征（EIAS）。

病例探案

患者，男性，60岁，因“血糖高15年，间断低血糖3年”于2016年11月入院。患者2001年诊断为“2型糖尿病”，予消渴丸、阿卡波糖治疗。2008年起始门冬胰岛素30注射液治疗，血糖控制尚可。2013年出现间断性低血糖，多午餐前出现，最低血糖2.6 mmol/L。入院前降糖方案为门冬胰岛素30注射液10 U/早+ 12 U /晚，餐前皮下注射，维格列汀50 mg 1次/d，阿卡波糖50 mg 1次/d（午）。

查体：BMI 26.7 kg/m^2，腰围84 cm，臀围91 cm，无黑棘皮样改变。入院查HbA1c 6.3%，肝肾功能、血脂等均未见异常。正常餐试验示空腹血糖正常，餐后血糖偏高，空腹及餐后胰岛素明显升高，存在胰岛素、C肽分离现象（表1）。诊断为2型糖尿病。因存在严重高胰岛素血症伴低血糖，考虑外源性胰岛素抗体综合征（EIAS）可能。

表1. 患者的正常餐、胰岛素和C 肽释放试验结果

入院后进一步查IAA>50 U/mL，其他自身抗体检查均阴性，诊断为EIAS。故停用胰岛素，予二甲双胍0.5 g 3次/d、阿卡波糖100 mg 3次/d治疗。后因胃肠道反应将二甲双胍改为沙格列汀5 mg 1次/d，血糖达标，低血糖消失。1年后空腹、餐后2 h胰岛素分别降为8.79 mU/L和21.99 mU/L，IAA下降为0.98 U/mL。

入院查HbA1c 7.0%，肝肾功能、血脂等均未见异常。正常餐试验示空腹及餐后血糖偏高，空腹胰岛素正常，餐后2 h 胰岛素较空腹升高1.4 倍，C肽与胰岛素同步（表1）。诊断为2型糖尿病。入院后予门冬胰岛素30以12 U/早+ 4~8 U/晚餐前皮下注射，西格列汀二甲双胍900 mg bid治疗，患者仍有频繁低血糖发生，考虑外源性胰岛素抗体综合征（EIAS）的可能。遂查胰岛素自身抗体（IAA）>50.00 U/mL，自身抗体检查阴性，诊断为EIAS。遂停胰岛素，更换为西格列汀二甲双胍900 mg bid、阿卡波糖100 mg tid、恩格列净5 mg qd治疗，血糖达标，低血糖消失。3个月后复查IAA 30.36 U/mL，血糖平稳。

诊疗要点：外源性胰岛素抗体综合征

1.发生机制与临床表现

外源性胰岛素抗体综合征（EIAS）是糖尿病患者使用外源性胰岛素或胰岛素类似物后产生IAA而导致的一组临床综合征，临床主要表现为严重胰岛素抵抗、血糖大幅波动、高血糖或低血糖等，其生化特点是IAA阳性，血清免疫原性胰岛素水平显著升高或偏低，与C肽水平不匹配。循环中的胰岛素与IAA结合后无法正常发挥生理功能，导致血糖升高。但两者结合并不稳定，IAA与胰岛素的解离导致循环中存在大量游离的胰岛素，引起低血糖。

外源性胰岛素抗体的发生通常与胰岛素的应用时限、给药方式、剂型、遗传因素等有关。应用外源性胰岛素1年以上者IAA阳性率高达95.12%。与常规注射治疗相比，使用胰岛素强化治疗的患者体内IAA水平更高。高浓度胰岛素抗体可逆性结合胰岛素，使游离胰岛素减少，临床表现为餐后血糖峰值更高。而夜间时，胰岛素-胰岛素抗体复合物解离，大量游离胰岛素释放，从而引起空腹及夜间血糖偏低，甚至低血糖，且对外源性胰岛素极不敏感。

2.诊断标准与鉴别诊断

在使用外源性胰岛素的2型糖尿病患者中，当空腹胰岛素/C肽＞8.6或餐后2h胰岛素/C肽＞17. 8则提示体内可能存在IAA，该比值越高阳性的可能性越大，此时需及时检测IAA。

EIAS目前尚无统一的诊断标准，有以下临床表现的患者可考虑此病：

➤使用外源性胰岛素后出现反复的严重的自发性低血糖，常在夜间和空腹出现低血糖；

➤免疫活性胰岛素水平显著升高，与C肽升高倍数分离；

➤IAA阳性；

➤排除胰岛素瘤、胰岛素抵抗综合征等其他疾病导致的低血糖。

EIAS和胰岛素自身免疫综合征（IAS）的主要区别包括：

➤是否由外源性胰岛素或胰岛素类似物诱导；

➤二者亲和力不同：IAS患者更易发生低血糖，其IAA具有高胰岛素结合容量相对低亲和力;而外源性胰岛素诱导产生的IAA通常有低胰岛素结合容量和相对高的胰岛素亲和力，故前者对血糖的影响大，而后者常导致严重的胰岛素抵抗；

➤内源性胰岛素和外源性胰岛素产生抗体的特征不同：通常外源胰岛素所致抗体的滴度相对较低，且随时间逐渐下降，有自愈倾向。

3.治疗与预后

EIAS目前尚无统一的治疗方案。主要治疗措施有：停用胰岛素,更换胰岛素类似物或联合使用口服降血糖、糖皮质激素、免疫抑制剂、血浆置换、免疫球蛋白等：

➤应少量多餐低糖、高蛋白、高纤维饮食；

➤更换胰岛素剂型或停用胰岛素；

➤使用其他口服药, 阿卡波糖、二甲双胍、吡格列酮等药物治疗也可达到控制血糖的目的；

➤病情严重患者则需应用皮质激素、免疫抑制剂治疗，必要时行血浆置换治疗。激素多选择泼尼松口服治疗，起始剂量为10 ~30 mg/d，据病情程度逐渐减量，总疗程2 ~12周；

总体而言EIAS具有自限性，预后良好，80％的患者在停用胰岛素后1~3个月内自行缓解，IAA抗体多在半年内转阴。

参考文献：

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