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复发或难治性（R/R）急性白血病一直以来都是血液科医生面临的重大挑战之一。其中R/R AML患者接受当前治疗方案的完全缓解（CR）率仅为29-66%¹，中位总生存期（OS）6.2-8.7个月²，造血干细胞移植是R/R AML患者的重要治疗手段，移植前达到CR对患者结局更为有利，现有治疗模式下缓解率不足为R/R AML患者生存及移植带来了重大挑战。

第64届美国血液学年会（ASH）将于2022年12月10日-13日召开。本次ASH会议上由苏州大学附属第一医院薛胜利教授团队牵头的一项聚焦于R/R AML的研究³将重磅发布，本期小编特别整理该研究详细内容，带您一起看看R/R AML的最新进展。

困局：治疗效果不佳，预后较差，R/R急性白血病临床需求亟待满足

FLAG-IDA（氟达拉滨、阿糖胞苷、粒细胞集落刺激因子、去甲氧柔红霉素）和MEC（米托蒽醌、依托泊苷、阿糖胞苷）是治疗R/R AML的传统化疗方案，但缓解率不足，预后较差，有回顾性研究⁶显示，FLAG-IDA方案治疗可耐受强化疗的R/RAML总缓解率（ORR）为56%。新型治疗方案BCL-2抑制剂联合去甲基化药物治疗不耐受强化疗R/R AML的ORR仅40%⁷。近年来，R/R AML领域尚无更高缓解率的治疗方案⁴。鉴于此类患者高异质性、治疗效果不佳、预后较差等特点，国内外指南均强烈推荐R/R AML患者参加临床试验，鼓励开展新型创新方案研究。

克拉屈滨可通过促凋亡蛋白BAX或直接结合线粒体膜蛋白引起线粒体电位改变，释放细胞色素c及诱导凋亡因子，启动内源性细胞凋亡。BCL-2抑制剂则可与抗凋亡蛋白BCL-2结合，促进凋亡蛋白BIM释放，同样引起线粒体膜电位改变，启动内源性细胞凋亡途径。二者在机制方面可发挥协同抗肿瘤作用，既往研究⁵显示BCL-2抑制剂+克拉屈滨+高剂量阿糖胞苷+去甲氧柔红霉素（BCL-2抑制剂+CLIA）一线治疗初诊年轻状态好AML的CR率为94%。BCL-2抑制剂联合克拉屈滨/低剂量Ara-C（CLAD/LDAC）交替阿扎胞苷一线治疗≥60岁或不适合强化疗新诊断AML患者ORR为93%。以克拉屈滨和BCL-2抑制剂为基础的创新治疗方案在R/R AML领域是否能够为临床带来惊喜？本次ASH公布了BCL-2抑制剂+克拉屈滨+低剂量阿糖胞苷（CAV方案）治疗R/R急性白血病的初步探索结果。

思变：CAV方案治疗R/R急性白血病患者获得高缓解率，可改善预后，且安全性良好

该项II期研究总计纳入30例患者（R/R AML，n=21；R/R ALL，n=9），旨在评估CAV方案治疗R/R急性白血病的疗效和安全性。

基线特征

表1 入组患者基线特征

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治疗方案

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图1

研究结果

CAV方案治疗1个周期后，AML患者总缓解率（ORR）（CR+CRi+MLFS+PR）达90.5%。

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图2 R/R AML患者缓解情况

AML患者预估1年总生存（OS）率为91.7%，1年无事件生存（EFS）率为74.9%，中位EFS和OS均未达到。

CAV方案治疗1周期后，ALL患者ORR（CR+CRi）达55.6%。

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图3 R/R ALL患者缓解情况

ALL患者预估1年OS率为100%，1年EFS率为87.5%，中位EFS和OS均未达到。

CAV方案治疗期间，7例（33.3%）患者出现1-2级转氨酶升高，5例（23.8%）出现1-2级恶心呕吐，没有出现CAV治疗相关的死亡事件。

研究结论

CAV方案是R/R急性白血病有效且安全的新型治疗策略。

展望：含克拉屈滨的CAV方案有望成为R/R急性白血病患者新型治疗选择

目前，R/R AML的治疗选择仍然有限。本次ASH会议上公布的含克拉屈滨的CAV方案治疗R/R AML患者ORR高达90.5%，治疗期间不良事件多为1-2级转氨酶升高、恶心、呕吐和皮疹等，易于管理，安全性良好，没有出现治疗相关死亡事件。该方案较高的缓解率和良好的安全性有望弥补目前治疗手段的局限性，成为R/R急性白血病临床治疗优选方案。但R/R急性白血病治疗之路仍充满挑战，期待更多的克拉屈滨联合应用创新方案继续为该领域带来新希望，造福更多患者。

薛胜利教授

医学博士，主任医师，教授，博士研究生导师

中国研究型医院学会细胞研究与治疗专业委员会副主任委员

江苏省医学会血液学分会青年委员会副主任委员

中国康复医学会血液病专委会青年委员会副主任委员

江苏省血液学分会造血干细胞移植学组委员

中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会营养预防学组副组长

江苏省罕见病分会委员

中国医药教育协会白血病分会委员

江苏省研究型医院学会造血干细胞移植和免疫治疗专业委员会常务委员

第二届中华中医药学会血液病分会常务委员

参考文献：

1.Thol, Felicitas, and Michael Heuser. “Treatment for Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia.” HemaSphere vol. 5,6 e572. 1 Jun. 2021.

2.Megías-Vericat, Juan Eduardo et al. “Salvage regimens using conventional chemotherapy agents for relapsed/refractory adult AML patients: a systematic literature review.” Annals of hematology vol. 97,7 (2018): 1115-1153.

3.Li YY, et al. 2022 ASH Abstract 1391.

4.Loke J, Malladi R, Moss P, et al.. The role of allogeneic stem cell transplantation in the management of acute myeloid leukaemia: a triumph of hope and experience. Br J Haematol. 2020; 188:129–146.

5.Kadia TM, Reville pK, Borthakur G, et al. Venetoclax plus intensive chemotherapy with cladribine, idarubicin, and cytarabine in patients with newly diagnosed acute myeloid leukaemia or high-risk myelodysplastic syndrome: a cohort from a single-centre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2021;8（8）:e552-e561. doi:10.1016/S2352-3026（21）00192-7.

6.Westhus J, Noppeney R, Dührsen U, Hanoun M. FLAG salvage therapy combined with idarubicin in relapsed/refractory acute myeloid leukemia. Leuk Lymphoma. 2019 Apr;60(4):1014-1022. doi: 10.1080/10428194.2018.1508670. Epub 2018 Oct 2. PMID: 30277107.

7.DiNardo, Courtney D et al. “Clinical experience with the BCL2-inhibitor venetoclax in combination therapy for relapsed and refractory acute myeloid leukemia and related myeloid malignancies.” American journal of hematology vol. 93,3 (2018): 401-407.