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狼疮肾炎（LN）中，27%-66%的患者在随访中出现复发。LN复发（特别是肾功能下降的患者）和复发时间与肾衰竭的进展有关。由于LN的每次发作都可能导致肾单位丢失和肾脏纤维化进展，因此有学者假设治疗应答和肾功能的长期预后在每次发作后都会下降。

在这一背景下，墨西哥国家科学研究所学者开展队列研究，旨在评估LN反复发作对治疗反应、肾脏和患者预后的不良影响。研究结果近日发表于期刊Nephrol Dial Transplant.（影响因子7.186）。研究发现，随着LN发作次数的增加，患者的治疗应答更差、疾病进展风险更高，死亡风险也更高：

研究方法

研究纳入在2008年至2018年期间经肾活检确诊的LN患者，根据LN复发次数把所有患者分为三类：首次发作（LN-1）、第二次发作（LN-2）和第三次发作（LN-3）。分析评估以下结果：完全缓解和部分缓解、疾病复发、进展到eGFR下降30%、血清肌酐翻倍、终末期肾病和患者生存率。

研究结果

研究共纳入441例患者：LN-1组257例（58%）、LN-2组102例（23%）和LN-3组82例（19%）。中位随访时间为79个月（IQR 55-108）。

治疗应答降低

LN-1组患者的肾脏完全缓解（CRR）显著高于另外两组（log-rank p<0.0001），表明LN发作次数增加与较低的治疗应答有关。同样，LN-1组的治疗应答率（RTT，包括CRR和肾脏部分缓解[PRR]）也显著高于另外两组。

分析显示，相较于LN-1组，LN-2组和LN-3组实现CRR的概率分别下降31%（HR=0.69，95%CI：0.51-0.93）和62%（HR=0.38，95%CI：0.25-0.58）。

复发风险不变

在开始记录治疗应答（RTT）后的24、36和60个月，整个队列中肾脏复发率分别为19.2%、32.2%和50.6%。三类患者间的肾脏复发率无显著差异。

长期肾脏预后不良

随访3年、5年和7年时，整个队列病情进展到eGFR下降30%的发生率分别为20.9%、31.5%和37.7%。LN-2组和LN-3组这一比例均显著高于LN-1组（log-rank p<0.001和P=0.016）。校正分析中，LN-2组（HR=1.50，95%CI：1.01-2.22）和LN-3组（HR=1.69，95%CI：1.15-2.42）病情进展到eGFR下降30%的比例同样高于LN-1组。

随访3年、5年和7年时，整个队列血清肌酐翻倍的发生率分别为13.8%、22.8%和29.7%。LN-1组与LN-3组间血清肌酐翻倍的发生率有显著差异（log-rank p<0.001），而LN-2组与LN-3组间无统计学差异（log-rank p=0.071）。

在随访3年、5年和7年的队列中，进展为终末期肾病（ESKD）的比例分别为8.6%、17.7%和22.4%。LN-1组与LN-3组间、LN-2组与LN-3组间ESKD的发生率有显著差异（log-rank p=0.003和p=0.042）。但在校正分析中，LN-3组进展为ESKD的风险增加趋势不显著（HR=1.56，95%CI：0.91-2.66，p=0.103）。

患者死亡风险增加

随访3年、5年和7年的队列中，患者生存率分别为98%、97%和95%。相较于LN-1组，LN-3组患者的死亡风险显著增加（HR=3.85，95%CI：1.32-11.2，图1）。

图1 各组患者的生存率变化

研究结论

本研究发现LN发作次数的进行性增加与较低的治疗应答和不良肾脏结局（ESKD、死亡）高风险相关。分析的肾活检结果印证了先前假设：随着LN发作次数的增加，患者肾小球整体硬化率、间质纤维化率和肾小管萎缩率，以及肾组织慢性指数均逐渐升高。通过这一研究或可认为，既往LN发作史可提供有关患者预后的重要信息，包括治疗应答、肾功能和生存期。

研究者表示，本研究存在一些局限性，例如人群主要是西班牙裔，因此数据结果可能不适用于其他LN人群；最少随访时间为3年可能不够长等。期待更具有权威性、代表性的研究证实LN反复发作对患者的影响。

参考文献：Perez-Arias AA, Márquez-Macedo S, Pena-Vizcarra OR, et al. The influence of repeated flares in response to therapy and prognosis in lupus nephritis. Nephrol Dial Transplant. 2022 Nov 1:gfac304. doi: 10.1093/ndt/gfac304. Epub ahead of print. PMID: 36318456.