秉承“求真务实、传承有序”的宗旨，第十四届中山胸部微创论坛暨2023中山胸部肿瘤多学科国际论坛于2023年5月4-6日线下重逢，顺利召开。会议期间，四川大学华西医院刘伦旭教授解读了非小细胞肺癌（NSCLC）领域微小残留病（MRD）的最新研究进展。

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专家简介

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刘伦旭教授

• 四川大学华西医院常务副院长

• 胸部肿瘤研究所所长

• 胸外科学教授/主任医师、博士生导师

• 中华医学会胸心血管外科分会副主任委员/胸腔镜外科学组组长

• 中国医师协会胸外科分会副会长/肺外科学组组长

• 英国皇家外科学院会士（FRCS England）

• 美国胸外科协会（AATS）委员

• 欧洲胸外科医师协会（ESTS）国际委员

• 《中国胸心血管外科临床杂志》主编

• 《Video-assisted Thoracic Surgery》共同主编

MRD检测标志物及潜在应用前景

MRD是根治性手术后肿瘤复发的重要原因

微小残留病（MRD）是指癌症治疗后虽达到传统影像学完全缓解，但仍存在隐匿性微转移或微小残留病灶，通过液体活检可发现癌来源的分子异常。MRD代表着癌症的持续存在，是后续疾病转移/复发的来源。

ctDNA是目前最常用的MRD检测标志物

ctDNA是来源于肿瘤细胞坏死、调亡和分泌的小片段DNA。ctDNA携带丰富的肿瘤信息，可能包括基因组异常：例如突变、染色体重排和拷贝数异常，表观遗传异常：例如甲基化改变等。

ctDNA-MRD检测技术的优势与局限性

刘教授指出，两种策略各有优势，“个体化”＋“热点突变”panel可能更有优势。

ctDNA-MRD检测可能的临床应用场景

MRD检测的潜在临床价值包括预后评估、复发监测、疗效监测。在预后评估方面，ctDNA动态监测可指导后续升级或降期治疗，术后ctDNA阴性预示更好的无复发生存期（RFS）和总生存期（OS），木后ctDNA阳性预示更差的RFS和OS。在复发监测方面，ctDNA可能比影像学更早发现复发，可提早干预疾病。疗效监测方面，ctDNA下降或清零预示临床治疗获益，而ctDNA上升或复阳提示治疗效果不佳，可进一步指导后续治疗或换药治疗。

早期肺癌MRD研究进展解读

术后ctDNA-MRD可早期预测NSCLC复发

• 四川大学华西医院牵头开展的LUNGCA研究队列是迄今为止样本量最大的前瞻性多中心动态监测ctDNA-MRD肺癌手术队列，共纳入426例患者。2022年发表于Clinical Cancer Research杂志的LUNGCA-1研究纳入LUNGCA队列中330例I-III期NSCLC患者的围手术期血浆样本 (n=950）。结果显示，ctDNA-MRD状态在多因素Cox分折中对RFS预测的相对贡献度高于TNM分期等临床变量的总和。

• 中国医学科学院肿瘤医院、中山大学肿瘤防治中心、广东省人民医院各牵头开展的多项研究显示，Landmark时间点（术后或辅助化疗后1个月内）ctDNA状态与NSCLC患者RFS显著相关。

术后不同时间点ctDNA的预后效能存在差异

• 北京大学人民医院王俊院士牵头开展的DYNAMIC研究显示：术后1天ctDNA状态与预后不相关，术后3天/1个月ctDNA状态与预后相关。

• LUNGCA-1研究显示，术后1个月ctDNA（HR=14.3，P＜0.001）的复发预测效能优于术后3天ctDNA（HR=8.6，P＜0.001）。

动态ctDNA-MRD用于监测NSCLC术后复发

• TRACERx研究显示，92.8%（13/14）复发患者在临床复发之前或临床复发时检测到ctDNA。

• 2017年发表于Cancer discovery杂志的一项研究显示，根治性治疗后（手术或放疗）20例（54%）患者ctDNA为阳性，全部复发。

• 中国医学科学院肿瘤医院开展的一项研究显示，79% (27/34）复发患者在动态监测中出现ctDNA阳性；动态ctDNA阳性患者复发率显著高于阴性患者（HR=8.55，P<0.001)。

• LUCID研究显示，治疗结束后2周动态ctDNA状态与复发风险显著相关，复发预测的特异性为90%。

• 吴一龙教授牵头开展的研究显示，II-III期肺癌MRD转阳或复发的高峰期为术后12~18个月，术后18个月MRD未检出的患者为潜在治愈人群。

• LUNGCA-2研究纳入233例I-III期NSCLC患者，中位随访35.9个月的结果显示，动态MRD阳性患者术后复发风险为阴性患者的23.5倍。IA期NSCLC患者动态MRD监测显示强预后价值，MRD阳性患者复发风险是MRD阴性患者的173倍（HR=173.1，P＜0.001）。IA期NSCLC患者中，阳性预测值为100%，6例ctDNA阳性患者全部复发。阴性预测值为98.7%，79例ctDNA阴性患者中仅1例患者复发。

ctDNA-MRD动态监测可早于影像学发现肿瘤复发

• 国外多项研究显示，ctDNA-MRD动态监测可提前影像学更早发现NSCLC复发，中位提前时间为88-261.3天。LUNGCA-2研究显示，中位提前时间为273天。

ctDNA克隆分析用于追踪肺癌转移性扩散模式

TRACERx研究最新结果显示，通过ctDNA克隆分析，可识别不同转移性扩散模式（单克隆、单起源多克隆、多起源多克隆）。多克隆转移性扩散与患者临床治疗结果不佳有关（HR=3.49，P=0.001）。

ctDNA-MRD状态预测NSCLC辅助治疗获益

• 中国医学科学院肿瘤医院开展的研究和LUNGCA-1研究均提示，ctDNA-MRD阳性患者可从辅助治疗中获益，MRD阴性患者不能从辅助治疗中获益。

• 另有一项Meta分析显示，辅助治疗能为ctDNA-MRD阳性患者带来生存获益，而辅助治疗不能改善ctDNA-MRD阴性患者的生存。

ctDNA检测指导辅助治疗决策的制定

• LUNGCA-2研究进一步分析显示，肿瘤组织中驱动基因突变阴性、血浆ctDNA阳性患者，辅助化疗可延长RFS，但差异无统计学显著性（HR=0.2，P=0.093)。肿瘤组织中驱动基因突变阳性、血浆ctDNA阳性患者可从辅助靶向治疗中获益 (HR=0.1，P=0.025），不能从辅助化疗或辅助放疗中获益（P=0.834)。ctDNA阴性患者，不能从辅助治疗(靶向治疗、化疗、放疗）中获益。

动态MRD监测用于及时评估辅助治疗反应

• LUNGCA-2研究显示，辅助治疗前和辅助治疗后（开始后半年）ctDNA动态变化四种模式与辅助治疗反应显著相关：阴性-阴性或阳性-阴性模式患者具有相似且良好的良好的RFS（P=0.545)，阳性-阳性或阴性-阳性模式患者的RFS显著更差（P＜0.001)。

复发后ctDNA监测的预后价值

• LUNGCA-2研究显示，复发后ctDNA阴性提示患者具有更长的生存期。复发后ctDNA阴性患者主要是脑转移或局部转移患者，复发后ctDNA监测仍可进一步指导治疗。

ctDNA提示NSCLC新辅助治疗疗效

• 一项Meta分析纳入3项研究，并分析了新辅助治疗的病理反应与ctDNA应答间的相关性。治疗后ctDNA丰度下降与治疗反应 (MPR、pCR)具有强相关性，新辅助治疗达到pCR和ctDNA清除的患者长期生存率明显提高。

基于MRD的前瞻性研究设计

使用ctDNA作为个体化治疗的生物标志物，可为早期和居部晚期NSCLC提供更合理的试验设计。基于MRD检测的治疗，针对性强，仅对高风险患者加强治疗，以减少过度治疗和避免治疗不足。

• 基于MRD的肿瘤辅助治疗RCT研究结果：结肠癌II期试验

研究显示，与基于临床病理決策的标准管理组相比，ctDNA指导组患者接受ACT的比例更低（15% vs 28%)，两年RFS相近（93.5% vs 92.4%）。以ctDNA为指导可以减少II期结肠癌辅助化疗的使用，而不影响RFS。

结语：MRD引领肺癌治疗新时代

刘教授指出，肺癌MRD应用前景广阔，目前已有多项基于MRD的干预性临床试验正在开展中，这些试验多通过ctDNA检测评估肺癌MRD状态，大部分试验将检测到ctDNA定义为MRD阳性，入组人群多为ctDNA阳性患者即根治性治疗后复发高风险人群。期待研究结果的公布，未来，MRD有望改写肺癌治疗格局。