2023年第20届国际骨髓瘤学会（IMS）年会已于9月30日在希腊雅典落下帷幕。本期小编整理了本届IMS会议中高危多发性骨髓瘤（MM）相关的口头报告、专题及壁报内容，分享高危及超高危MM的治疗思路以及单克隆抗体、双特异性抗体、嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞等免疫疗法在高危MM中的探索更新。

如何定义高危及超高危MM？

通过细胞遗传学、基因表达谱等信息，正确识别出（超）高危患者，在一线给予最佳治疗方案，并对非（超）高危患者制定新的治疗策略。

英国皇家马斯登癌症研究所Martin Kaiser教授分享了“如何定义高危和超高危MM”的专题。教授谈到，同样的方案治疗新诊断（ND）MM患者，有20-25%的（超）高危患者可能出现早期复发/进展，这是目前临床上未被满足的需求。精准治疗，即正确识别出（超）高危患者，在一线给予最佳治疗方案，并对非（超）高危患者制定新的治疗策略。

传统的细胞遗传学t（4;14）和del17p所定义的高危过窄，肿瘤遗传学有助于进一步区分超高危患者。IFM和UKMRA Myeloma XI研究显示，TP53双等位基因失活（del17p且TP53突变）^1,2和1p双等位基因缺失³患者生存预后明显较差，可被视为超高危患者。教授以GMMG MM5研究和纳入超2500例患者的meta分析⁴为例（图1），提到1q+也是不良预后因素，但拷贝数的影响还有待进一步研究。教授通过对针对NDMM和复发难治性（RR）MM的II/III期随机研究中超12000例患者进行meta分析，发现同时伴有≥2个高危细胞遗传学异常（双打击）的超高危患者面临一致的不良结局。此外，Myeloma XI和OPTIMUM研究的数据显示仍有约10%-15%的超高危患者只能通过基因表达谱（GEP）识别。

图1 GMMG MM5研究（左）和Meta分析（右）患者PFS

Martin Kaiser教授建议对NDMM进行分层治疗，并展示了两项已发表的研究（图2）：对超高危患者，OPTIMUM/MUK9研究提示应使用新药治疗⁵；对非高危患者，MASTER研究提示有望逐步降级治疗⁶。伴随着治疗的变化如T细胞治疗药物的应用，未来新的技术手段将结合患者免疫特征与肿瘤特征来定义高危MM。

图2 分层治疗相关OPTIMUM/MUK9研究（左）和MASTER研究（右）

细胞遗传学高危MM治疗的研究进展

【OA-54】D-KRd诱导巩固联合双次移植治疗高危NDMM患者：II期IFM 2018-04研究结果

法国南特大学医学中心Cyrille Touzeau教授分享了达雷妥尤单抗联合KRd序贯双次移植治疗高危NDMM的最新进展⁷。研究纳入由t(4;14)、del17p、t(14;16)定义的高危适合移植NDMM患者，治疗方案包括D-KRd诱导（6个周期）、自体造血干细胞移植（ASCT）、D-KRd巩固（4个周期）、第二次ASCT和D-R维持治疗（2年）。数据截止时，50例入组患者中72%（36例）完成了第二次移植。治疗期间患者缓解深度不断加深，完成双次移植患者总缓解率（ORR）为100%，其中81%的患者获得≥血液学完全缓解（CR）。在可评估患者（33/36）中，维持治疗前微小残留病（MRD）阴性率（NGS，10^-6）达94%。中位随访32个月，24个月无进展生存（PFS）率为87%，24个月总生存（OS）率为94%。安全性方面，3-4级常见治疗相关不良事件包括中性粒细胞减少、贫血、血小板减少和感染。结果显示D-KRd诱导/巩固联合双次移植在高危NDMM中具有可行性，可使患者获得较高的MRD阴性率和PFS获益。

*D：达雷妥尤单抗，K：卡非佐米，R：来那度胺，d：地塞米松

【OA-43】Isa-KRd治疗高危NDMM的持续MRD阴性和PFS分析：GMMG-CONCEPT研究中期分析数据更新

德国汉堡大学艾本多夫医学中心Lisa B. Leypoldt教授分享了另一款CD38单抗Isatuximab（Isa）联合KRd治疗高危NDMM的最新进展⁸。II期GMMG-CONCEPT研究纳入ISS II/III期且伴del17p、t(4;14)、t(14;16)、1q扩增中至少一种高危因素定义的高危NDMM，所有患者均接受Isa-KRd诱导/巩固和Isa-KR维持，适合移植患者接受高剂量化疗，而不适合移植患者接受额外2个周期的Isa-KRd治疗。计划中期分析显示，分别有67.7%的适合移植患者和54.2%的不适合移植患者在巩固治疗结束后获得MRD阴性。在最新公布数据中，两组人群中≥6个月持续MRD阴性率分别为72.7%和53.8%，≥12个月持续MRD阴性率为62.6%和46.2%（图3）。

图3 GMMG-CONCEPT研究患者MRD阴性率

中位随访44个月，两组中位PFS均未达到，1年PFS率分别为84.5%和75.1%，2年PFS率分别为77.2%和62.6%。乳酸脱氢酶水平升高、≥2个高危细胞遗传学异常和del17p与生存获益受损相关，达到MRD阴性与PFS的显著改善相关⁹，在诱导、延长巩固和维持方案中采用最有效的多药治疗方案可使高危NDMM患者获得较高的MRD阴性率和PFS获益（图4）。

图4 不同因素对PFS的影响

【OA-31】双特异性抗体治疗伴髓外疾病或细胞遗传学高危RRMM疗效：系统综述

美国希望之城国家医疗中心Lawrence Liu教授口头报告了一项包含Teclistamab、Talquetamab、Elranatamab等多个双特异性抗体治疗高危RRMM的系统综述¹⁰。高危MM定义为伴del17p、t(4;14)和/或t(14;16)或参考IMWG 2016版标准。整个队列11项研究中接受双特异性抗体单药治疗的患者有787例，ORR为0.59[0.54; 0.65]，高危RRMM队列包含5项研究共111例患者，双特异性抗体单药ORR为0.63[0.55; 0.72]。研究结论显示双特异性抗体治疗高危患者ORR与整个队列相当。

髓外浆细胞瘤（EMD）相关研究进展

非骨相关的EMD患者预后极差，对于适合移植患者，考虑四药联合诱导后序贯双次ASCT或ASCT+减低剂量预处理异基因移植。

巴塞罗那临床医院Laura Rosinol教授介绍了MM浆细胞瘤的专题。基于1970-2018年间的数据，骨旁髓外（PPs）和随血源播散的髓外（EMPs）浆细胞瘤在该中心发病率分别为17.6%和1.9%，首次复发时EMPs发生率增加至5.1%¹¹。接受ASCT的PPs NDMM患者OS近9年，与无浆细胞瘤（No Ps）患者相似，长于EMPs患者4年的OS；但对于未接受ASCT的NDMM患者，与No Ps相比，PPs和EMPs患者OS均更短（图5）。

图5 诊断后患者OS

在首次复发患者中，2000年前接受挽救性化疗的患者生存均不理想；2000年后，所有亚组结局均改善，但EMPs患者获益仍有限（中位OS 37个月 vs 22个月 vs 16个月；图6）。

图6 首次复发患者OS

新药时代，CD38单抗与蛋白酶体抑制剂或免疫调节剂联合使用可显著改善伴EMD患者ORR（Isa-Pd/Isa-Kd vs Pd/Kd 50% vs 17%）和PFS（HR 0.47）。B细胞成熟抗原（BCMA）靶向疗法如CAR-T细胞和双特异性抗体也可为其带来较高的缓解率，但生存数据仍显著低于No Ps。

*P：泊马度胺

最后，Laura Rosinol教授推荐适合移植PPs患者一线使用硼替佐米和达雷妥尤单抗为基础的诱导方案序贯ASCT，EMPs患者则诱导后序贯双次ASCT或ASCT+减低剂量预处理异基因移植。不适合移植患者选择D-VMP、VRd±Dara、CVd±Dara等方案。对于复发患者，可继续探索新型药物联合方案，并尽可能应用移植治疗。

*Dara：达雷妥尤单抗，M：美法仑，P：泼尼松，C：环磷酰胺

【P-030】RedirecTT-1研究：使用Teclistamab+Talquetamab同时靶向BCMA和GPRC5D治疗RRMM患者

以色列舍巴医疗中心Hila Magen教授发布了双特异性抗体联合治疗RRMM的研究壁报¹²。在Ib期RedirecTT-1研究中，至数据截止时共有93例RRMM患者接受了Teclistamab和Talquetamab联合治疗，在整体人群中，ORR在各剂量组和II期推荐剂量组分别为86.6%和96.3%。28例EMD患者（均为软组织髓外浆细胞瘤）的ORR为71.1%。在II期推荐剂量下的11例伴EMD患者中，中位随访7.2个月时未达到中位缓解持续时间，疗效可评估患者ORR为85.7%，且28.6%的患者获得≥CR（图7）。研究结果显示靶向BCMA、GPRC5D的两种双特异性抗体联合使用可为包括伴EMD患者在内的RRMM患者带来较高缓解率，且联合疗法在II期推荐剂量下具有与每种单药一致的可控安全性。

图7 EMD患者ORR

【P-041】BCMA CAR-T细胞疗法对伴EMD的RRMM患者的疗效和安全性

徐州医科大学Yue Kun Qi博士的研究评估了CAR-T细胞治疗伴EMD RRMM的疗效和安全性¹³。研究回顾性分析了55例转诊时确诊EMD的RRMM患者的临床资料，结果显示，BCMA CAR-T细胞治疗髓内病灶ORR为90.9%，治疗EMD的ORR为70.9%，EMD缓解较髓内病灶缓解更晚、缓解率更低、缓解持续时间也更短。中位随访27.3个月，中位PFS为8.7个月，中位OS为16.0个月。安全性方面，21.8%的患者发生局部细胞因子释放综合征（CRS），并与全身CRS的发生相关。80%的患者在输注后出现EMD进展，BCMA阳性的进展构成了EMD的主要进展模式。此外，CAR-T细胞输注后前6个月发生进展与患者死亡风险增加密切相关。该研究表明，尽管BCMA CAR-T细胞治疗RRMM疗效显著，但对伴EMD患者疗效可能较为有限，这可能与CAR-T细胞在微环境中的扩增能力和持久性不足有关。

总结

高危MM患者疗效不佳仍然是目前临床上未被满足的需求。可通过细胞遗传学、基因表达谱等检测获得的信息识别出高危患者，并在一线给予其最佳治疗方案。四药方案一线诱导和巩固联合ASCT可提高细胞遗传学高危患者深缓解率并带来更长生存。软组织髓外浆细胞瘤也是预后极差的高危患者，含CD38单抗的四药诱导+移植、双特异性抗体的联合、CAR-T细胞治疗的探索显示出免疫治疗可为此类极高危患者带来临床获益，值得关注和进一步研究。

EM-142371 Content Approved Date：10/16/2023

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