仑伐替尼（LEN）是晚期肝细胞癌（HCC）的标准一线治疗选择，但患者的临床需求仍存在较大提升空间。回顾性研究表明，肝动脉化疗栓塞术（TACE）联合LEN（LEN-TACE）在HCC患者中疗效良好，但仍需要大规模的临床试验检验效果。对此，Journal of Clinical Oncology（IF：50.717）近日发表了一项由中山大学附属第一医院匡铭教授/李家平教授团队开展的III期随机临床试验，以中国患者为对象评估了LEN-TACE在晚期HCC患者中的临床疗效，医脉通整理如下。

研究背景

HCC是全球第六大常见癌症，也是第三大癌症相关死亡病因。通常超过70%的HCC患者确诊时已经是晚期（巴塞罗那临床肝细胞癌分期：C期），无法实施切除、移植或消融等治疗。靶向疗法的发展为晚期HCC患者带来了希望，但肝内肿瘤进展及相关肝衰竭仍是患者主要死亡原因。多激酶抑制剂LEN是一种有效的抗血管生成剂，可抑制TACE后的血管生成和肿瘤生长。TACE可以有效降低肿瘤负担，当肿瘤负荷相对较低时，LEN的有效性可能会提高。就作用机制而言，LEN联合TACE可能有协同抗肿瘤效果，更有可能改善晚期HCC患者预后。因此，本试验对比了LEN-TACE和LEN单药治疗作为晚期HCC患者一线治疗方案的疗效和安全性。

研究方法

本研究是一项多中心、随机、开放标签、平行组、III期试验。纳入患者标准包括18~75岁，晚期原发性HCC（既往未接受任何治疗，或在接受根治性切除术但未接受任何术后治疗的情况下首次复发），根据mRECIST标准在肝脏中存在至少一个可测量的病灶，ECOG评分为0或1分，Child-Pugh为A级，预期寿命3个月以上等。

两组患者均给予LEN治疗，初始剂量为12 mg，1次/日（体重≥60 kg）或8 mg，1次/日（体重＜60kg）。LEN-TACE组在口服LEN后1天给予TACE，如果肿瘤出现不完全坏死和再生，则再次进行TACE。TACE的可选择术式包括常规TACE（碘化油化疗药乳剂，后以栓塞剂栓塞供血动脉）或药物洗脱珠TACE（注射预载化疗剂药物洗脱珠）。每位患者在研究期间使用相同的化疗栓塞剂。主要研究终点为总生存期（OS），次要终点为疾病进展时间等。

研究结果

2019年6月至2021年7月在中国12家医院筛选出511例患者，最终纳入338例符合条件的患者，170患者接受LEN-TACE，168例患者接受LEN（见图1）。122例LEN-TACE组患者有门静脉癌栓（PVTT），117例LEN组患者有PVTT。94例LEN-TACE组患者有肝外扩散，95例LEN组患者有肝外扩散。170例LEN-TACE组患者接受了560次TACE治疗，每例患者的中位TACE治疗次数为3次。

图1 患者的入组情况

研究者通过RECIST 1.1和mRECIST评估了两组患者的总体缓解情况（表1）。根据RECIST1.1标准，LEN-TACE组的客观缓解率（ORR）为45.9%，LEN组ORR为20.8%，差异存在统计学意义（P=0.001）。根据mRECIST标准，LEN-TACE组ORR为54.1%，LEN组ORR为25.0%，差异存在统计学意义（P=0.001）。

表1 治疗后最佳肿瘤缓解情况

如图2所示，中位随访17.0个月后，LEN-TACE组死亡率44.1%，LEN组死亡率61.9%。LEN-TACE组中位OS为17.8个月（95%CI，16.1~19.5），LEN组中位OS为11.5个月（95%CI，10.3~12.7），LEN-TACE组与LEN组的中位OS差异存在统计学意义（HR=0.45；95%CI，0.33~0.61；P＜0.001）。

图2 LEN-TACE与LEN组患者OS的Kaplan-Meier曲线

如图3所示，122例LEN-TACE组患者和149例LEN组患者经历了疾病进展或死亡，LEN-TACE组中位PFS为10.6个月（95%CI，9.5~11.7），LEN组中位PFS为6.4个月（95%CI，5.8~7.0），LEN-TACE组PFS显著高于LEN组，差异存在统计学意义（HR=0.43；95%CI，0.34~0.55；P＜0.001）。

图3 LEN-TACE与LEN组患者PFS的Kaplan-Meier曲线

比较LEN-TACE组接受药物洗脱珠TACE与常规TACE患者的生存结果表明，两种TACE方式在中位OS、PFS或局部肿瘤缓解方面均未见显著差异。

多变量分析表明，PVTT（HR=2.04，P=0.001）和治疗分配（HR=0.41，P=0.001）是OS的独立风险因素，PVTT（HR=1.90，P=0.001）和治疗分配（HR=1.38，P=0.001）同时也是PFS的独立风险因素。亚组分析表明，在大多数患者中，LEN-TACE比LEN具有更佳的中位OS（图4）和PFS（图5）。

图4 LEN-TACE与LEN组患者的OS森林图

图5 LEN-TACE与LEN组患者的PFS森林图

安全性分析表明，常见的3~4级不良事件包括ALT升高（LEN-TACE组17.6%，LEN组1.2%，P=0.001）、AST升高（LEN-TACE组22.9%，LEN组1.8%，P=0.01）及高胆红素血症（LEN-TACE组9.4%，LEN组3.0%，P=5.014；表2）。LEN-TACE组和LEN组分别有52.9%和44.6%的患者由于严重不良事件减少LEN剂量，差异未见统计学意义（P =0.127）。

表2 患者治疗后不良事件发生率

研究结论

本研究是首项对比LEN-TACE联合治疗与LEN单药治疗在晚期HCC患者中疗效和安全性的III期试验。研究结果表明，与LEN单药治疗相比，LEN-TACE在控制肝内肿瘤生长和延长患者生存期方面的效果更为显著，可改善患者的OS、PFS和ORR，且毒性或不良反应未显著增加，对晚期HCC患者是一种安全有效的治疗方法。

参考文献

Zhenwei Peng,Wenzhe Fan,Bowen Zhu et al.Lenvatinib Combined With Transarterial Chemoembolization as First-Line Treatment for Advanced Hepatocellular Carcinoma:A PhaseⅢ,Randomized Clinical Trial(LAUNCH)[J].Journal of Clinical Oncology.2022. DOI https://doi.org/10.1200/JCO.22.00392