结直肠癌（CRC）约占所有癌症的10%，是癌症死亡的第二大常见原因。由于CRC发病初期较为隐匿且难以与其他疾病辨别，因此约20%的患者初诊时已发展为转移性结直肠癌（mCRC），另外随病情发展，约50%的CRC患者最终会进展为mCRC。

靶向治疗和免疫治疗已经深刻地改变了mCRC的治疗格局，而对于多次治疗失败的难治性mCRC，曲氟尿苷替匹嘧啶已成为标准治疗策略。针对特定分子亚型的难治性mCRC患者，靶向治疗联合曲氟尿苷替匹嘧啶可否进一步改善患者预后？针对这一问题，研究者开展了VELO研究，相关成果发表于JAMA ONCOLOGY（IF：28.4），医脉通编辑整理如下。

研究背景

对于RAS野生型mCRC，帕尼单抗等EGFR单抗联合化疗可谓治疗基石。在治疗过程中，大部分患者会因RAS突变等获得性耐药而导致疾病进展。现有研究提示，在停止抗EGFR治疗后，获得性RAS突变片段会逐渐衰减，从而使患者恢复对EGFR单抗等药物的敏感性，EGFR单抗再挑战的概念由此应运而生。在II期、开放标签、随机对照VELO研究中，研究者探索了EGFR再挑战策略在RAS野生型难治性mCRC患者中的应用，对帕尼单抗联合曲氟尿苷替匹嘧啶的疗效和安全性进行了评估。

研究方法

研究的纳入标准为RAS野生型难治性mCRC患者，入组患者曾接受EGFR单抗联合化疗一线治疗且实现部分缓解（PR）或完全缓解（CR），并在二线治疗中存在至少4个月的无抗EGFR治疗间隔期。研究共纳入62例患者，所有患者随机分配（1:1）接受单纯曲氟尿苷替匹嘧啶治疗（A组，n=31）或帕尼单抗联合曲氟尿苷替匹嘧啶治疗（B组，n=31），入组情况如图1所示。

图1 患者入组情况

研究的主要终点为无进展生存期（PFS），次要研究终点包括疾病缓解情况、安全性和总生存期（OS）等。

研究结果

患者基线分析显示，A组和B组的男性比例分别为54.8%和61.3%，中位年龄分别为66岁和65岁，两组间的患者特征基本平衡，如表1所示。

表1 患者基线

疗效分析

针对主要终点PFS的分析显示，A组的中位PFS为2.5个月，B组为4.0个月（HR=0.48；95%CI：0.28-0.82，p=0.007），如图2所示。

图2.png

图2 患者的PFS分析

A组和B组的6个月PFS率分别为9.7%和35.5%（p=0.02），12个月PFS率分别为0和12.9%（p=0.04）。B组中9.7%的患者实现PR，A组和B组的4个月或以上疾病控制率（DCR）分别为38.7%和74.2%。

A组和B组各有74.2%和83.9%的患者于治疗前的ctNDA检测中发现存在RAS/BRAF野生型片段。对于此类患者，A组和B组的中位PFS分别为2.6个月和4.5个月（HR=0.48；95%CI：0.26-0.89，p=0.02），如图3所示。

图3 ctDNA提示RAS/BRAF野生型患者的PFS分析

两组的DCR分别为47.8%和80.7%，6个月PFS率分别为13.0%和38.5%（p=0.047），12个月PFS率分别为0和15.4%（p=0.052）。

而对于治疗前ctDNA检测提示RAS/BRAF突变型的患者，两组间的PFS不存在显著差异（HR=0.72；95%CI：0.15-1.75，p=0.29），如图4所示。

图4 ctDNA提示RAS/BRAF突变型患者的PFS分析

安全性分析

A组和B组的中位治疗周期数分别为2和4，两组的1-2级不良事件发生率分别为48.4%和45.2%，3-4级不良事件发生率分别为29.0%和51.6%，未发生不良事件导致的停药和死亡，研究中的常见不良事件如表2所示。

表2 安全性分析

研究结论

VELO研究是首项评估抗EGFR治疗再挑战联合标准治疗应用于难治性RAS野生型mCRC患者的II期随机对照临床试验，该研究提示帕尼单抗联合曲氟尿苷替匹嘧啶相较于曲氟尿苷替匹嘧啶单药治疗可显著改善患者的PFS，达到了主要终点。研究者指出，该研究的样本量较小，这对研究的证据级别产生了一定的影响，期待大规模III期临床试验对这一联合策略进行更为全面与深入的探索。