慢性肾脏病（CKD）4~5期患者容易发生高血压合并血容量超负荷，这将导致心衰等一系列问题，不利于患者的长期预后。初期，袢利尿剂可以有效治疗CKD4~5期合并高血压和容量超负荷的患者，但随着时间的推移，晚期CKD患者易出现利尿剂抵抗现象，即袢利尿剂的利尿作用就已减弱或消失。此外，现有KDIGO指南提到，晚期CKD患者不能使用噻嗪类利尿剂。因此，晚期CKD只能用髓袢利尿剂，但患者时间长易出现抵抗，所以容量控制手段有限。

2022年9月20日，BMC Nephrology 发表了一篇研究，该研究显示，对于非透析依赖的晚期CKD患者而言，氯噻酮+布美他尼的联合治疗疗效优于单用布美他尼。这或将改变人们对于晚期CKD患者不应使用噻嗪类利尿剂的观念，为晚期CKD患者容量控制提供更多选择。

研究设计

HEBE-CKD研究是一项单中心、随机、双盲、平行、安慰剂对照研究，旨在评估布美他尼+氯噻酮在合并高血压、容量超负荷的晚期CKD患者中的疗效。患者纳入标准为：①已接受降压治疗但高血压控制不佳，即收缩压（SBP）＞140mmHg和/或舒张压（DBP）＞90mmHg；②容量超负荷（生物电阻抗分析定义为容量高于假定健康参考人群的第90百分位数）；③长期（至少3个月）使用袢利尿剂；④确诊为CKD 4~5期至少3个月；⑤年龄在18~75岁之间。排除标准包括氯噻酮禁忌者、妊娠期、哺乳期、使用非甾体抗炎药、癌症等。

入组患者按照1:1随机分成布美他尼（3mg）+氯噻酮（50mg）组(干预组)和布美他尼（3mg）+安慰剂组(对照组)。第一次评估在基线时，第二次评估在开始用药后的第7日，而第三次评估则是在第30日后。三次评估内容包括血液检查、血压测量、生物电阻抗分析和不良反应问卷。在第二次评估后，若患者没有禁忌症（如脱水、低钠血症等），布美他尼用量可增至4mg，氯噻酮可增至100mg。

研究主要终点评估基线与随访第7天和第30天时患者身体总水分（TBW）、细胞外水分（ECW）和ECW/TBW之间的差异。次要结局为SBP、DBP、平均动脉压（MAP）、钠排泄分数（FENA）和脑钠肽（BNP）。此外，该研究还对安全性进行评估，包括肾功能受损（定义：与基线相比，肌酐升高0.3mg/dL）、肌酐翻倍、低钠血症、高尿酸血症、心血管事件、以及全因死亡率和心血管死亡率。

研究结果

总计32例患者入组，两组各16例，入组患者平均年龄为57.2±9.34岁，68.8%为女性，93.8%的患者使用呋塞米，平均估算肾小球滤过率（eGFR）为16.7（2.2~29）ml/min/1.73㎡。研究的部分主次要终点，可见下表（表1）。显而易见，与对照组相比，干预组患者的TBW、ECW、ECW/TBW、SBP、DBP和MAP均有所下降。

表1 主次要终点的变化结果和P值

FENA和BNP方面，两组之间的变化趋势可见下图（图1）。与对照组相比，干预组FENA有所升高，BNP较低。然而，两组之间无显著差异（P值均＞0.1）。

图1 次要终点的变化趋势

备注：1.A为FENA的变化趋势，B为BNP的变化趋势

2.红色为干预组的曲线，蓝色为对照组的曲线。

本研究中发生率最高的不良事件为肌酐水平升高，对照组有11例患者肌酐水平为2.63mg/dL（68.75%），而干预组仅有4例患者肌酐水平为1.86mg/dL（25%，P = 0.013）。在随访结束时，无患者肌酐水平翻倍，也没有患者需要肾脏替代治疗。

讨论与总结

目前，KDIGO指南不推荐噻嗪类利尿剂用于晚期CKD患者，认为这类利尿剂的疗效与肾小球滤过率（GFR）降低相关。KDIGO建议当GFR＜30ml/min时，应使用袢利尿剂替换噻嗪类利尿剂。然而，在一系列研究中，对于CKD 4期患者而言，袢利尿剂加用氯噻酮对血压有积极影响。在本研究中，虽然袢利尿剂加用氯噻酮有助于降低负荷与血压，但患者的血肌酐水平却有明显上升。因此，对于容量超负荷、高血压的CKD 4~5期患者而言，联合治疗可能有一定益处，并且优于单药治疗，但需要注意治疗的不良事件。

总的来说，该研究表明氯噻酮和布美他尼联合治疗将有助于改善晚期CKD患者的容量超负荷和高血压，然而这一结论还需更大样本，更长随访时间的进一步研究。建议对现行指南进行审视，以改变噻嗪类药物不应用于晚期CKD患者的治疗理念，或有助于晚期CKD合并高血压和容量超负荷患者的治疗。

参考文献：

1. Solis-Jimenez F, Perez-Navarro LM, Cabrera-Barron R, et al. Effect of the combination of bumetanide plus chlorthalidone on hypertension and volume overload in patients with chronic kidney disease stage 4-5 KDIGO without renal replacement therapy: a double-blind randomized HEBE-CKD trial. BMC Nephrol. 2022 Sep 20;23(1):316.