1q21+是多发性骨髓瘤（MM）中最常见的染色体异常之一，伴有1q21+的MM患者发生耐药、疾病进展和死亡的风险增加，需要新作用机制的药物治疗来克服1q21+对预后的负面影响。本文详解伴有1q21+的高危MM患者的困境与出路，具体内容如下。

1q21+屡见不鲜，提示MM预后不良

MM是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性血液肿瘤，具有复杂的遗传和预后异质性。它涉及多种原发性遗传异常，包括t(4;14)、t(11;14)、t(14,16)和超二倍体核型，以及继发性遗传异常，包括染色体拷贝数异常（1q21+、1p-、13q-、17p-等）和MYC等继发性易位¹。作为最常见的继发性遗传事件，1q21+发生在约17-23%的意义未明单克隆免疫球蛋白增多症（MGUS）患者、28-49%的冒烟型MM和/或新诊断MM（NDMM）患者以及高达42-80%的复发难治性MM（RRMM）患者中，伴有1q21+的细胞数量和1q染色体的总拷贝数随疾病进展逐渐增加（图1），提示1q＋可能与疾病进展和不良预后密切相关²。

图1 1q21+克隆累积（绿色正常细胞，蓝紫色MM细胞）

苏州大学附属第一医院的一项回顾性分析显示，1q21+在中国MM患者人群中的检出率可高达54.4%，多因素分析表明1q21+是MM的独立不良预后因素，伴有1q21+患者生存结局明显较差（图2）¹。

图2 苏州大学附属第一医院回顾性分析

同时发现，与无1q21+的患者相比，伴有1q21+的MM患者往往表现出更高的肿瘤负荷和更明显的终末器官损伤，且更可能合并其他高危细胞遗传学异常¹，将对生存预后产生额外的不良影响。在一项大型中国回顾性研究中，伴有1q21+合并其他细胞遗传学异常患者的中位无进展生存期（PFS）较仅伴有1q21+以及不伴有高危细胞遗传学异常患者明显更短（18.7个月 vs 33.4个月 vs 未达到；图3）³。

图3 大型中国回顾性研究

纳入1q21+细化风险分层，精准识别高危MM

基于1q21+的独立预后价值，将其纳入风险分层模型将有助于识别真正的高危患者，并指导治疗决策。

梅奥加成分期系统（MASS）是一种评价NDMM患者预后的风险预测模型，该系统结合了标准修订版国际分期系统（R-ISS）中未包含的其他FISH异常，将1q21+确认为高危因素，区分出3组总生存期（OS）显著不同的患者（图4）⁴。真实世界回顾性研究基于中国7个中心患者的临床数据证实了MASS分期系统对NDMM患者预后分层的价值（图5）⁵。

图4 MASS分期系统

图5 中国多中心研究

欧洲骨髓瘤网络（EMN）通过大样本研究开发了第二版修订的国际分期系统（R2-ISS），在原有不良预后因素中新增1q21+，将NDMM患者进一步区分为低危（I）、低中危（II）、中高危（III）和高危（IV）四组，对中等风险的患者进行了更为精准的分层（图6）。

图6 R2-ISS分期系统

通过R2-ISS对R-ISS II期患者进行重新分组，训练集中R2-ISS II/III/IV患者的中位OS分别为111、71和57个月，验证集中分别为89、56和27个月。研究数据证实包含1q21+的R2-ISS能够更好地识别预后不同的患者，提供了对临床结局更为准确的预测。同时，R2-ISS具有灵活的累加评分的优势，考虑了多种细胞遗传学异常共存的预后意义，可以在MM领域出现新的预后因素时再次更新⁶。

CD38单抗联合方案，1q21+MM患者新出路

伴有1q21+的MM患者往往表现出更差的PFS和OS，仍存在高度未满足需求。美国国家癌症研究所Myeloma XI和医学研究委员会Myeloma XI试验的荟萃分析表明，1q21+对MM的不良影响一直延续到免疫调节药物和蛋白酶体抑制剂治疗的时代，1q21+的存在与死亡风险增加68%相关²。

一项回顾性研究纳入了201例连续接受VRd（硼替佐米/来那度胺/地塞米松）诱导治疗的NDMM患者，其中包含94例伴有1q21+的患者和107例无1q21+的患者，结果显示，伴有1q21+患者的PFS和OS较无1q21+患者显著更短（中位PFS 41.9个月 vs 65.1个月；5年OS率 66.9% vs 88.5%；图7），提示VRd方案无法克服1q21+带来的不良预后⁷。

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图7 VRd方案治疗回顾性研究

在新药时代，以CD38单抗为基础的方案为伴有1q21+的患者带来了新的治疗选择。一项Mayo诊所开展的真实世界研究共纳入278例在1-3线治疗后接受含达雷妥尤单抗治疗的患者，结果显示，中位随访35.7个月时，伴有1q21+与无1q21+患者间无显著PFS差异，两组中位PFS分别为24.5个月和23.5个月（图8）⁸，可见以达雷妥尤单抗为基础的方案有望降低1q21+对RRMM患者预后的负面影响。

图8 Mayo诊所真实世界研究

ICARIA-MM研究共纳入307例RRMM患者，其中241例评估了细胞遗传学风险，Isa-Pd（Isatuximab/泊马度胺/地塞米松）组和Pd（泊马度胺/地塞米松）组分别有49.4%和34%的患者伴有1q21+，结果显示，在Pd中加入Isatuximab可显著延长伴有1q21+患者的PFS（中位PFS 9.5个月 vs 3.8个月）和OS（中位OS 21.3个月 vs 13.9个月）。并且，Isa-Pd组中伴有1q21+患者的PFS和OS曲线与无1q21+患者的曲线重叠，而Pd组中1q21+患者的PFS和OS曲线与无1q21+患者的曲线明显分离，伴有1q21+患者的PFS和OS更短（图9）⁹。研究表明，基于Isatuximab的方案有望改善伴有1q21+的RRMM患者的不良预后。

图9 ICARIA-MM研究

总结

1q21+与较高的疾病负荷和不良预后相关，在临床中需要密切关注。MASS和R2-ISS等分期系统的探索表明，将1q21＋纳入风险分层，有助于实施精准诊疗。在ICARIA-MM研究和Mayo诊所真实世界研究中观察到的1q21+患者的良好结局表明，CD38单抗联合治疗可以改善1q21+在RRMM患者中的不良预后影响，已成为伴有1q21+的RRMM的重要治疗选择。

*Isatuximab尚未在中国大陆地区获批

MAT-CN-2322319