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大部分弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者可通过免疫化疗（如R-CHOP方案）达到完全缓解，但是中枢神经系统（CNS）复发仍是DLBCL患者治疗失败的重要原因。已有研究表明，在治疗失败的高危（年龄校正的国际预后指数[aaIPI]为2-3）侵袭性B细胞淋巴瘤年轻患者中，1/3的患者出现了CNS进展或复发。因此，减少CNS复发以及高效预测CNS复发风险在DLBCL治疗中至关重要。基于此，法国淋巴瘤研究协会（LYSA）研究组联合德国淋巴瘤联盟/德国高级别非霍奇金淋巴瘤研究组（GLA/DSHNHL）进行了一项联合分析，探索了年轻DLBCL患者接受免疫化疗方案后CNS的复发风险。

研究方法

该分析纳入的数据均来自于LYSA和GLA/DSHNHL发起的前瞻性临床试验，包括LNH03-1B、LNH03-2B、LNH03-3B、LNH07-3B、FLYER、MInT、UNFOLDER、MegaCHOEP的II期与III期试验和DENSE-R-MegaCHOEP试验。患者纳入标准包括：初诊DLBCL且HIV阴性、年龄18岁-60岁、涵盖aaIPI的所有风险组；排除标准包括：确诊时存在CNS受累、由其它淋巴瘤转化的DLBCL。纳入患者接受的初始诱导方案为R-CHOP方案、R-CHOEP方案（R-CHOP+依托泊苷）、R-MegaCHOEP方案（剂量递增的大剂量R-CHOEP方案联合自体造血干细胞移植）或R-ACVBP方案（利妥昔单抗+阿霉素+环磷酰胺+长春地辛+博来霉素+泼尼松），纳入患者接受的巩固治疗包含多种能通过血脑屏障的药物。

研究结果

患者基线特征

该分析共纳入来自法国和德国前瞻性临床试验的2203例18-60岁的DLBCL初诊患者。在所有患者（n=2203）中，40例（1.8%）患者出现了CNS进展或复发，其中33例的首次进展或复发出现于CNS，16例在一线治疗期间出现CNS事件。在上述33例患者中，27例发生于纳入临床试验后的前12个月内。在40例出现CNS事件的患者中，39例报告了CNS受累部位，15例累及脑实质，16例累及脑膜，2例为椎管内实质性病变，6例为CNS多部位受累。

与未出现CNS事件的患者（n=2163）相比，出现CNS事件患者（n=40）的aaIPI评分较高（P<0.001）、LDH升高（49% vs 80%，P<0.001）、ECOG体能状态评分较高（8% vs 25%，P=0.002）；此外，出现CNS事件的患者更易出现疾病分期为III/IV期（46% vs 70%，P=0.003）、病变体积大于10cm（21% vs 35%，P=0.029）、B症状（29% vs 49%，P=0.009）、骨髓受累（6% vs 18%，P=0.012）。出现CNS事件的患者在初诊时CNS-IPI评分较高（P<0.001）。所有患者的主要基线特征如表1所示。

表1.所有患者的主要基线特征

生存分析结果

在所有患者（n=2203）中，初始诱导治疗为R-ACVBP方案（简称，R-ACVBP组）的有445例，初始诱导治疗为R-CHOP方案（R-CHOP组）的有1304例，初始诱导治疗为R-CHOEP方案的有305例，初始诱导治疗为R-MegaCHOEP方案的有139例。由于接受R-CHOEP和R-MegaCHOEP治疗的患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）没有显著差异，研究者将两组合并为R-CHOEP组（n=444）进行了后续分析。

在aaIPI评分为0且无大包块的患者中，R-ACVBP组（n=76）和R-CHOP/R-CHOEP组（n=576）的3年PFS率分别为99%（95%CI，96%-100%）和96%（95%CI，94%-98%），3年OS率分别为100%和98%（95%CI，97%-99%），均无显著差异。在aaIPI评分为1的患者中，R-ACVBP组（n=134）和R-CHOP/R-CHOEP组（n=790）的3年预估PFS率和OS率分别为85%（95%CI，79%-92%） vs 84%（95%CI，82%-87%）和91%（95%CI，86%-96%） vs 91%（95%CI，89%-93%），均无显著差异。在aaIPI评分为2-3的患者中，R-ACVBP组（n=245）和R-CHOP/R-CHOEP组（n=382）的3年PFS率分别为78%（95%CI，73%-83%）和74%（95%CI，69%-78%），3年OS率分别为81%（95%CI，76%-86%）和82%（95%CI，78%-86%），均无显著差异。具体生存结果如图1所示。

图1.aaIPI评分为0且无大包块患者（A和B）、aaIPI评分为1（C和D）和aaIPI评分为2-3（E和F）的PFS和OS结果

复发率的分析结果

在aaIPI评分为0且无大包块的患者（n=652）中，仅有1例（0.2%）出现晚期CNS复发；R-ACVBP组和R-CHOP/R-CHOEP组的3年CNS累积复发率均为0%。在aaIPI评分为1的患者中，R-ACVBP组（n=134）患者未出现CNS复发，R-CHOP组（n=705）11例（1.6%）患者出现CNS复发，R-CHOEP组（n=85）2例（2.4%）患者出现CNS复发。在aaIPI评分为2-3的患者中，R-ACVBP组（n=245）和R-CHOP/R-CHOEP组（n=382）的3年CNS累积复发率分别为1.6%（0%-3.2%）和4%（2.0%-6.0%）。aaIPI评分为2-3的患者的CNS累积复发率结果如图2所示。中位观察时间18个月，所有出现CNS事件患者的1年OS率为20%（95%CI，6-33）。

图2.R-ACVBP和R-CHOP/R-CHOEP组aaIPI评分为2-3患者的CNS累积复发率结果

研究结论

该研究结果表明，无论初始诱导治疗为何种方案，低危（aaIPI评分为0-1）DLBCL年轻患者的CNS复发风险均较低。高危（aaIPI评分为2-3）DLBCL年轻患者可受益于积极的免疫治疗联合化疗，以及包含能通过血脑屏障药物的巩固治疗。