弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种来源于成熟B细胞的侵袭性肿瘤，是最常见的非霍奇金淋巴瘤类型。随着利妥昔单抗的应用，DLBCL患者的生存较化疗时代有所改善，但大部分患者仍面临疾病复发或难治（R/R），期待更优效的药物或方案突破困境。双特异性抗体作为新型抗肿瘤免疫疗法在DLBCL患者中的疗效十分亮眼，是治疗的有力选择。

近期，国际血液学盛会美国临床肿瘤学会（ASCO）、欧洲血液学年会（EHA）、国际恶性淋巴瘤会议（ICML）相继召开，会议公布了多项双特异性抗体的研究最新进展，其中备受瞩目的NP30179研究（NCT03075696）更新了CD20×CD3双特异性抗体格菲妥单抗（Glofitamab）在R/R DLBCL患者中长期随访的研究数据，精彩内容整理如下，以飨读者。

困难重重，R/R DLBCL患者如何摆脱生存桎梏

在此前漫长的岁月里，DLBCL全球主流的一线治疗方案是“R-CHOP”联合疗法，其核心药物是抗CD20单抗利妥昔单抗，开启了DLBCL的免疫化疗时代，50%～60%患者在一线R-CHOP治疗后可以获得完全缓解（CR），但通常在治疗结束后2年内30%～40%患者会经历复发，还有10%患者为难治性疾病^[1]。R/R DLBCL患者接受挽救性化疗序贯移植或CAR-T的治愈率仅20%-25%^[2]，R/R DLBCL患者就像陷在深谷中，等候一束阳光可以冲开迷雾，找到出路。

*R-CHOP：利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、泼尼松。

为进一步解决患者生存困境，近年来，创新疗法不断涌现，带给DLBCL患者更多的“治愈”期待，也让患者对创新药物的可及性提高有了更迫切的需求。其中双特异性抗体作为新一代抗体技术的关键组成部分和免疫治疗领域的热点，一直备受关注。早在20世纪60年代研究者就提出了双特异性抗体的治疗方法，1986年被证明其具有杀伤肿瘤细胞的能力，其独特的作用机制——一个抗体分子可与两个不同抗原或同一抗原的两个不同表位相结合，可同时结合肿瘤细胞受体并招募细胞毒性免疫细胞，从而靶向杀灭肿瘤细胞^[3]。

格菲妥单抗作为新型lgG1样人源化、Fc段静默处理的CD20×CD3双特异性抗体，具有2个CD20结合位点和1个CD3结合位点，这独特的“2:1”结构使得CD20 TCB的活性较传统的“1:1”式双抗提高10~1000倍，具有更强的靶点结合能力和作用效力，能以更低的抗体浓度起到更强的肿瘤细胞杀伤和裂解作用。

利刃出鞘，格菲妥单抗开辟生存出路

NP30179研究是一项I/II期剂量递增/扩展研究，在II期研究中纳入了既往接受过至少二线治疗的R/R DLBCL患者，入组患者接受奥妥珠单抗预处理后，依据阶梯剂量递增策略接受12个周期（约8.3个月）格菲妥单抗治疗^[4]。

研究设计

2022年《新英格兰杂志》发表了NP30179研究关键II期扩展队列的结果，最终纳入154例R/R DLBCL患者进行分析，入组患者基线较差，大多数患者为高龄，患有晚期疾病，中位年龄为66岁，既往接受中位三线治疗，33%患者接受过CAR-T细胞治疗，多数患者为难治性（58%原发性难治，86%末次治疗难治，30% CAR-T治疗难治）。R/R DLBCL患者接受格菲妥单抗治疗可早期实现较高的完全缓解（CR）率，中位随访12.6个月，39%患者达CR，达到CR的中位时间为42天（95% CI，42-44天），78%患者在12个月时仍维持CR，12个月无进展生存（PFS）率为37%（95% CI，28%-46%）。格菲妥单抗较其他T细胞疗法不良事件相似，但安全性更好，最常见的不良事件是细胞因子释放综合征（CRS）（63%），但3级以上仅占4%，3%患者发生≥3级神经系统不良事件。

2023 ASCO/EHA/ICML大会均公布了NP30179研究关键II期扩展队列延长随访的结果^[5]，进一步证实了长期持续缓解可带来生存获益。中位随访18.2个月，独立评审委员会（IRC）评估CR率（最佳整体缓解[BOR]）为40%，客观缓解率（ORR）为52%，多数患者（68%）仍维持CR，中位CR持续时间（DoCR）为26.9个月，不论患者何时达到CR，18个月时约70%患者处于缓解状态，18个月的总生存（OS）率为41%。

疗效结果

BOR患者CR持续情况

格菲妥单抗治疗的多数R/R DLBCL患者获得缓解后，可长期维持缓解状态。18个月时的界标分析显示在第3周期前达到CR的患者（PFS率：72%，OS率：80%）和在治疗结束（EOT）时达CR的患者（PFS率：80%，OS率：92%）中，大多数患者病情无进展且存活，EOT时有两例患者死亡（病因均为新冠感染）。在101例接受低于II期推荐剂量但≥10mg 格菲妥单抗治疗的患者中，中位随访时间32个月，中位DoCR未达到（95% CI：17.9-NE），63%的患者在数据截止时仍处于缓解状态。

EOT时患者完全缓解情况

在格菲妥单抗治疗的R/R DLBCL患者中，延长随访并未发现新发的严重不良事件，由ASTCT评估的CRS仍然是最常见的不良事件（AE），发生率为64%（1级，48%；2级，12%；3级，3%；4级，1%）。与早期分析相比，AE和严重的AE发生率相仿，没有与格菲妥单抗相关的新增5级AE。

安全性结果

延长随访时间的研究结果进一步说明，固定疗程格菲妥单抗治疗在R/R DLBCL患者中可早期实现较高的CR率，且缓解维持时间长、安全性可控，是R/R DLBCL治疗的重大突破。

未来可期，R/R DLBCL有望为CR患者提供长期生存获益

为格菲妥单抗在中国注册上市，在我国R/R DLBCL人群中也进行了格菲妥单抗单药治疗的研究——GLOSHINE研究（YO42610，CTR20202232）。在该项I期临床研究中，入组了30例既往接受过至少二线治疗的中国R/R DLBCL患者，接受奥妥珠单抗预处理后进行阶梯剂量递增的格菲妥单抗单药治疗。中位随访10个月后，IRC评估的ORR和CR率分别为63%和52%，中位缓解持续时间（DOR）和中位DoCR均未达到，中位PFS为8个月，中位OS为11个月^[6]。

目前，格菲妥单抗联合化疗及小分子靶向药物的研究正在进行中，相信随着格菲妥单抗在临床研究中的快速推进，R/R DLBCL治疗格局将会迎来突破性的进展。格菲妥单抗已获美国FDA批准用于R/R DLBCL或起源于滤泡性淋巴瘤的大B细胞性淋巴瘤（LBCL）成年患者的治疗，也已在加拿大获批用于R/R DLBCL、起源于滤泡性淋巴瘤的DLBCL或原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）成人患者的治疗，相信不久的将来会为更多中国及全球患者带来新的生机，拉开淋巴瘤免疫靶向治疗新时代的序幕。