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第61届美国血液学会（ASH）年会于2019年12月7日至10日在美国奥兰多举行。每年一度的ASH年会是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一，汇聚该领域最新、最前沿的研发进展。来自北京大学人民医院的江倩教授报告了第三代BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂（TKI））HQP1351治疗当前TKI耐药的慢性髓系白血病患者的最新数据。

研究背景

HQP1351是一种新型、口服有效的第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），设计用于治疗对当前TKI疗法耐药的慢性髓系白血病（CML）患者（包括具有T315I突变的患者）。此处报告HQP1351安全性和有效性的更新数据。

研究方法

这是一项开放性、剂量递增和扩展1期临床试验，旨在慢性期（CP）CML患者或既往≥2种TKI耐药或既往≥1种TKI治疗后有T315I突变的加速期（AP）CML患者中，确定HQP1351的最大耐受剂量（MTD）和剂量限制性毒性（DLT）。HQP1351需每隔一天（QOD）口服一次，以28天为一个周期，共11次，剂量范围为1mg至60mg。符合条件的患者接受连续治疗，直到疾病进展为AP或急变期（BP）、出现不可耐受的毒性、撤销知情同意书或死亡。在第一周期的第1-2天和第27-28天的特定时间点采集血液样本进行药代动力学分析。

研究结果

从2016年10月26日至2019年5月27日，本研究共纳入101名患者，包括87名CP患者和14名AP患者。71名患者（70.3％）是男性。中位随访时间为12.8个月（范围为1.2-31.5）。中位年龄为40岁（范围为20-64）。从CML诊断到开始HQP1351治疗的中位间隔为5.8年（范围0.3-15.2）。83名患者（83.8％）既往接受了≥2线TKI治疗。62名患者（61.4％）携带T315I突变。

最初分配给范围从1mg至20mg的剂量递增队列的17名患者通过患者内剂量递增转移到30mg或更高剂量队列。56名患者被纳入试验的剂量扩展部分，包括30mg、40mg和50mg剂量组。在60mg剂量组中，三分之二的患者经历了DLT，50mg QOD被认为是MTD。

在随访期间，除60mg队列外，每个剂量组均对HQP1351耐受良好。所有患者均经历过≥1的治疗相关不良事件（TRAE），大多数非血液学TRAE为1级或2级。最常见的3/4级血液学TRAE为血小板减少症（49.5％）。TRAE的发生率呈剂量依赖性。没有死亡和5级不良事件发生。表1总结了常见（≥10％）TRAE的发生率。

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HQP1351对CML患者显示出有效的抗白血病活性。在68名可评估的基线非CHR患者中，有63名（92.6％）达到了CHR，包括52/55名（94.5％）CP患者和11/13名（84.6％）AP患者。在基线时可评估的95名非CCyR患者中，56/81名（69.1％）CP患者达到了MCyR，包括49例（60.5％）CCyR。6/14名（42.9％）AP患者达到MCyR，包括5例（35.7％）CCyR。在100名可评估患者中，分别有32/86名（37.2％）CP患者和5/14名（35.7％）AP患者达到了MMR。

HQP1351在具有T315I突变的患者中显示出很好的疗效（图A，B）。随着治疗时间的延长，缓解率和缓解深度都增加（图C）。截至2019年5月27日，有9名患者（5例CP和4例AP）退出研究，包括进展为AP或BP（n=5）、不可耐受的AE（n=2）、撤消知情同意书（n=1）以及新诊断的乳腺癌（n=1）。CP患者的18个月无进展生存率（PFS）为94％，AP患者为61％（图D）。

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药代动力学分析表明，口服1mg至60mg剂量的HQP1351后，暴露量(AUC和Cmax)约成比例增加。HQP1351的浓度在4-8h达到峰值。消除呈线性，平均末端T1/2为17.5-42.5小时。多次给药后第27天观察到轻度至中度积累。PBMC中CRkL磷酸化水平的降低是BCR-ABL抑制的生物标志物，在HQP1351治疗的53例可评估患者中显示出剂量和时间依赖性。

结论

HQP1351具有良好的耐受性，在TKI耐药的CML患者（包括具有T315I突变的患者）中表现出显著且持久的抗肿瘤活性。HQP1351治疗CML-CP和T315I突变的CML-AP患者的两项重要研究正在中国进行。

医脉通编译整理自：https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper124295.html