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近日，柳叶刀子刊Lancet Rheumatol.（影响因子35.482）发表一项研究显示，在对甲氨蝶呤单药治疗应答不佳的类风湿关节炎患者中，阿达木单抗+减量甲氨蝶呤的疗效和安全性并不劣于阿达木单抗+最大耐受剂量甲氨蝶呤：

疗效：简化疾病活动指数（SDAI）缓解率44.8%vs.38.4%

安全性：不良事件发生率20%vs.35%

国内外权威指南一致推荐，类风湿关节炎一经确诊，应尽早开始改善病情抗风湿药（DMARDs）治疗。目前传统合成DMARDs仍然是RA治疗的一线用药，其中甲氨蝶呤作为基石药物。对于预后因素较差且对甲氨蝶呤初始治疗应答不佳的RA患者，建议联合使用生物制剂。然而，甲氨蝶呤与肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）联用时，甲氨蝶呤的最佳剂量仍不清楚。

在此背景下，日本学者开展随机、开放标签、非劣效性试验——MIRACLE，旨在澄清甲氨蝶呤（6-8mg/周）+阿达木单抗与甲氨蝶呤最大耐受剂量+阿达木单抗相比，在对甲氨蝶呤单药治疗应答不佳的RA患者中的有效性和安全性。本研究近日发表于柳叶刀子刊Lancet Rheumatol.（影响因子35.482）。

研究方法

在这项开放标签、随机对照试验（NCT03505008）中，研究者在24家二级或三级医院招募了未使用过甲氨蝶呤、生物制剂DMARDs或JAK抑制剂，简化疾病活动指数（SDAI）≥11，且疾病持续时间＜2年的成人RA患者291例。给予患者甲氨蝶呤并在第12周增加到最大耐受剂量。在24周时，根据简化疾病活动指数（SDAI）未达到缓解的患者被随机分配（1:1）接受阿达木单抗（40mg每两周）+最大耐受剂量甲氨蝶呤或阿达木单抗+减量甲氨蝶呤（6-8mg/周）治疗，同时可以服用糖皮质激素（以泼尼松为例最大剂量为10mg/d；24至48周剂量不变）和非甾体抗炎药。

研究主要终点是48周基于SDAI缓解（≤3.3）评估的阿达木单抗+减量甲氨蝶呤与阿达木单抗+最大耐受剂量甲氨蝶呤的非劣效性，预先指定的非劣效性边际为−15%，基于双侧90%置信区间（CI）。并对比安全性数据。

研究结果

纳入患者的平均年龄57.7岁（标准差[SD]15.2），女性217例（75%），男性74例（25%），所有患者均为亚裔。基线时的平均SDAI为26.5（SD为12.4）。24周时，291例患者中有105例（36%）达到缓解，并继续甲氨蝶呤单药治疗至48周。134例（46%）患者在第24周未达到缓解，并被随机分配接受阿达木单抗+最大耐受剂量甲氨蝶呤（n=68）或阿达木单抗+减量甲氨蝶呤（n=66）。

疗效不优于但也不劣于

48周时，阿达木单抗+最大耐受剂量甲氨蝶呤组38.4%（25/66）的患者实现缓解，阿达木单抗+减量甲氨蝶呤组44.8%（27/66）的患者实现缓解，校正后的风险差为6.4%（90%CI：−7.0至19.8），符合−15%的非劣效性边界。这提示，阿达木单抗+减量甲氨蝶呤的疗效不劣于最大耐受剂量甲氨蝶呤。

安全性相当

在0周至48周期间，291例患者中169例（58%）报告了至少一次不良事件。最常见的不良事件是肝毒性44例（15%），其次是脱发18例（6%），鼻咽炎17例（6%），上呼吸道感染16例（5%），恶心13例（4%）。

第24周至48周，最大耐受剂量甲氨蝶呤组的不良事件发生率高于减量组（24[35%]vs.13[20%]，p=0.054）。期间发生了14起严重不良事件（甲氨蝶呤单药组6起，阿达木单抗+最大耐受剂量甲氨蝶呤组5起，阿达木单抗+减量甲氨蝶呤组3起），研究期间无死亡事件。

研究结论

MIRACLE研究显示，在对甲氨蝶呤单药治疗应答不佳的RA患者中，阿达木单抗+减量甲氨蝶呤的疗效和安全性并不劣于阿达木单抗+最大耐受剂量甲氨蝶呤。启用TNF抑制剂时甲氨蝶呤是否减量一直存在争议。EULAR建议，10mg/周甲氨蝶呤足以增强TNF抑制剂的疗效，并且一项研究表明，英夫利西单抗联用7.5mg/周甲氨蝶呤既有增强效果。然而，甲氨蝶呤剂量大于7.5mg/周能否取得更好的结果尚不清楚。本项MIRACLE研究结果为RA患者的治疗提供了重要证据：在启用阿达木单抗时，减少约50%的甲氨蝶呤剂量与维持甲氨蝶呤剂量一样有效，并且可能具有更好的安全性。

参考文献：Hiroya Tamai, Kei Ikeda, Toshiaki Miyamoto, et al. Reduced versus maximum tolerated methotrexate dose concomitant with adalimumab in patients with rheumatoid arthritis (MIRACLE): a randomised, open-label, non-inferiority trial[J]. Lancet Rheumatol. Published:April, 2023. DOI:https://doi.org/10.1016/S2665-9913(23)00070-X